Immunosuppresseurs Flashcards

1
Q

Définition d’alloréactivité

A

dans les greffes d’organes
d’individus d’une même espèce, immunisation contre
des déterminants d’histocompatibilité (mécanisme
principalement cellulaire, non humoral)

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2
Q

Utilisation clinique

A

Autoimmunité, greffe d’organes

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3
Q

qui a un rôle de premier plan dans le rejet d’allogreffes?

A

Lymphocyte T

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4
Q

Quelles cellules présentent l’antigène? (2)

A

dentritique (principale) et macrophages

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5
Q

À qui est présenté l’antigène?

Quels sont les 3 signaux

A
T helper (CD4+) par par
les molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité (MHC) de type II dont le vis-à-vis
sur le lymphocyte est le T cell receptor = CD3 (signal 1)

Diverses interactions de molécules de surfaces
surviennent à ce moment (signal 2)

Il y a sélection clonale de lymphocytes réactifs au
déterminant antigénique présenté (reconnaissance
par le T cell receptor, activation du système de
signalisation CD3, production subséquente de
cytokines = [signal 3], prolifération). (signal 3)

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6
Q

Quelle protéine est sécrété par les lymphocytes T helper type 1? Que fait cette protéine?

A

IL-2, elle active les lymphocites, macrophages et autres cellules

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7
Q

Faire la bonne association:

Th1, Th2

Auto-immunité, allergie

A

Th1: auto-immunité
Th2: allergie

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8
Q

Nommer l’hormone

glucocorticoïde endogène chez l’humain

A

L’hydrocortisone ou cortisol

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9
Q

Mécanisme du glucocorticoÏde

A

activité hormonale définie comme
la mobilisation du glycogène hépatique, de la
gluconéogénèse, une stimulation du catabolisme des
protéines et tissus osseux (diverses réponses
adaptées au stress)

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10
Q

V ou F:le cortisol est pourvu d’actions
minéralocorticoïdes non négligeables (rétention
hydrosodée),

A

V:En pharmacothérapie, on utilise des
composés glucocorticoïdes synthétiques qui
produisent moins de rétention saline

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11
Q

Nommer 5 glucocorticoïdes

A

Cortisol, prednisone, prednisoline, dexthamétasone, méthylprednisolone

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12
Q

Les glucocortico sont à la fois immunossppresseurs (anti____, peu d’effet sur l’immunité ____) et anti-_____

A

anti-T helper

humorale

inflammatoires

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13
Q

Mode d’action des glucocortico

A

très multiple au niveau cellulaire:
après combinaison à un récepteur
cytosolique et translocation du complexe hormonerécepteur
au noyau, ils suppriment ou stimulent
l’expression de nombreux gènes,
– soit directement (parce que le complexe hormonerécepteur
se fixe à un motif appelé GRE dans les
séquences d’ADN),
– soit indirectement (parce que le complexe
hormone-récepteur interagit négativement avec
d’autres facteurs de transcription tels AP-1, NF-κB,
etc.).

peut aussi rendre l,acide actionique accessible, induisant l’inhibition de la formation de prostaglandine

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14
Q

Quels sont les conséquences sur l’expression génique

A

suppression de la formation
de plusieurs cytokines (IL-1, IL-2, TNF-, ligand de
Fas etc.), de leurs récepteurs, induction de l’inhibiteur
cellulaire IκB du facteur de transcription NF-κB et
suppression de médiateurs inflammatoires (COX-2,
phospholipases A2 etc.)

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15
Q

V ou F: Les doses pharmacologiquement utiles de
glucocorticoïdes exploitent un degré de stimulation
des récepteurs bien supérieur au niveau
physiologique

A

V

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16
Q

Conséquences des glucocorticoides au niveau endocrinien

A

suppression prolongée
de la sécrétion d’ACTH, atrophie surrénalienne,
syndrome de Cushing

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17
Q

Les effets indésirables à long terme des

corticostéroïdes (8)

A

• atrophie musculaire, arrêt de la croissance chez les
enfants
• ostéoporose, fractures
• hypertension (rétention hydrosodée), hypokaliémie,
faiblesse musculaire
• diabète (effet combiné de la haute production de
glucose et de son utilisation réduite)
• augmentation non spécifique de susceptibilité aux
infections (avec manifestations plus particulières,
comme réactivation de tuberculose, aggravation des
infections à herpès virus)
• divers : psychoses, cataractes, glaucome, ulcère
peptique (si concurrent à AINS en particulier)

• morphologie cushingoïde (obésité particulière du
tronc, buffalo hump, faciès lunaire, acnée, hirsutisme,
stries cutanées, etc.)

• suppression surrénalienne, parfois avec atrophie; il
faut parfois attendre 6-12 mois avant de récupérer
une fonction surrénalienne normale et arrêter très
progressivement une thérapie stéroïdienne.

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18
Q

Quand administrer les glucocortico pour diminuer les perturbations?

A
Administration
le matin cause
moins de
perturbation,
comme c’est
le max de
cortisolémie
circadienne
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19
Q

Nommer 2 utilisations autre que l’immunosuppression des glucocortico et 2 autres voies d’administration

A

thérapie de remplacement en cas de perte de fonction surrénalienne (addison), inflammation d’origine allergique, dermatiques, lupus, vasculites et maladies rénales

• Des conditionnements topiques spéciaux existent
(aérosols, crèmes etc.) de même que des stéroïdes
plus spécifiques à l’application locale (budésonide,
béclométhasone) et à celle par inhalation, avec effets
indésirables systémiques moindres (mométasone,
ciclésonide, flucatisone; biodisponibilité systémique
moindre)
• L’injection intra-articulaire est aussi pratiquée en
rhumatologie (ex. méthylprednisolone 4-80 mg).

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20
Q

V ou F: les stéroïdes sont équivalents à dose équieffective

A

V

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21
Q

V ou F: les anti-inflammatoires biotechnologiques sont immunosuppressives et anti-inflammatoires

A

F, pas immunosup, mais oui anti-inflam

Cependant, la similitude des indications
thérapeutiques (maladies auto-immunes) et des
effets indésirables (infectieux) justifie de les traiter
avec les immunosuppresseurs.

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22
Q

La cytokine tumor necrosis factor-α (TNF-α) est aussi
appelée_____ , à cause de son rôle possible
dans la____ (cancers avancés, maladies
infectieuses chroniques).

A

cachectine, cachexie

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23
Q

TNF-α est une hormone peptidique produite par ____

A

les leucocytes
phagocytaires.

L’IL-1 n’est pas une protéine homologue, mais est
aussi une cytokine inflammatoire de 17 kDa (forme 
sécrétée par les cellules phagocytaires, forme  par
beaucoup de type cellulaires)

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24
Q

effets d’une dose modérée et forte du TNF-α:

A

mod: l’anorexie, la perte de poids.

forte: état de choc cardiovasculaire avec
coagulation intra-vasculaire disséminée (ressemble
au choc endotoxique).

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25
V ou F: Le TNF-α possède des récepteurs sur beaucoup de types cellulaires et est un médiateur de l'inflammation susceptible d'activer d'autres systèmes de médiation via des facteurs de transcription de stress.
V
26
l’IL-1 a un rôle à jouer dans_____, étant nécessaire (avec l’IL-2) à la prolifération des_____
l'immunité spécifique lymphocytes T
27
Nommer 2 anti-inflammatoires visant TNF-a et la nature de l'agent
infliximab, adalimumab anticorps monoclonal neutralisant (TNF-a est ciblée par l’anticorps monoclonal «humanisé») étanercept: récepteur soluble neutralisant
28
Nommer 1 anti-inflammatoires visant IL-1 et la nature de l'agent (3)
anakinra (antagoniste des récepteurs) anticorps monoclonal neutralisant récepteur soluble neutralisant
29
Nommer la nature de l'agent anti-inflammatoire visant IL-6
monoclonal anti-récepteur | agissant comme antagoniste
30
Nommer la nature de l'agent anti-inflammatoire visantIL-12 & IL-23
anticorps monoclonal neutralisant
31
Des développements biotechnologiques récents ont été centrés sur l'inhibition de ___(neutralisation "pré-récepteurs") dans les maladies inflammatoires
TNF-α Cette cytokine est ciblée par l’anticorps monoclonal «humanisé» infliximab (cA2; Remicade ®) ; il est en usage clinique dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, le psoriasis cutané, la spondylite ankylosante et les maladies inflammatoires de l’intestin
32
Nommer 2 anti-inflammatoires biotechno comparables au infliximab
adalimumab et golimumab étanercept
33
L'effet indésirable majeur des antagonistes de TNF- | est le _____
le risque infectieux (notamment tuberculose, autres infections granulomateuses, pneumonie, cellulite, zona…) et c'est en quoi ils sont comparables aux immunosuppresseurs
34
TNF sécrété par les macrophages des granulomes est un signal qui maintient l’activation____, laquelle permet le recrutement des___ et ____ et le maintien des ____
endothéliale monocytes et lymphocytes granulomes.
35
Il faut dépister la ____ avant l'emploi des antagonistes de TNF-
TB (ppd)
36
V ou F: Des anticorps anti-infliximab se développent chez certains des patients, quoique la protéine soit «humanisée», produisant des réactions allergiques lors de l’administration (infusion) subséquente et réduisant son effet contre la maladie de Crohn.
V, Apparition d’autoanticorps (anti-dsDNA) sous | infliximab rapportée.
37
Nommer 2 effets secondaires des anti-TNF
aggravation de l'insuffisance cardiaque, induction du lymphome (controversé:les patients atteints d’arthrite rhumatoïde ont une incidence spontanée de lymphomes double de celle de la population générale), mais peut augmenter ce risque (inquiétant chez les pts junéniles)
38
Mécanisme de l'anakinra (contre IL-1)
forme recombinante d'un antagoniste naturel et endogène de l'IL-1, une protéine homologue à l'IL-1 appelée habituellement IRA antiinflammatoire dans les maladies de la sphère rhumatologique
39
V ou F: L'anakinra peut causer de l'inflammation localisée au site d'injection
V: peut-être un effet agoniste partiel | résiduel
40
Effets 2 des anti-inflammatoires biotech (anti-IL 6)
Associé à diverses infections, dont pneumonies; | aussi, effet défavorable sur les lipides (↑ LDL)
41
Utilisation de l'anti-IL-12/23
Approuvé au Canada contre le psoriasis chronique modéré à sévère et réfractaire à d’autres traitements; peu de recul
42
lequel est F: A) Ces thérapies nouvelles, dites biologiques, sont extrêmement chères B)• Elles peuvent prévenir l'érosion osseuse dans la polyarthrite rhumatoïde C)• Beaucoup d’autres produits de biotechnologie sont en développement D) aucune
D
43
Nommer les autres classes d'immunosuppresseurs
1. Agonistes de récepteurs endogènes 2. Médicaments cytotoxiques (antimitotiques) 3. Agents qui interfèrent avec l’expression ou l’action des cytokines ``` 4. Anticorps et autres produits de biotechnologie (stratégies de déplétion et sans déplétion) ```
44
Utilisation primaire des agents cytotoxiques
cancer: des doses plus faibles que celles utilisées dans le cancer sont immunosuppressives de façon plus ou moins spécifique
45
mécanisme des agents cytotoxiques
induction d'une déplétion périphérique des lymp T
46
L’azathioprine (Imuran), un agent cytotoxique, est un analogue de ___; son métabolite actif est la ___-
purine 6-mercapropurine
47
Mécanisme et classe de la méthotrexate
agent cytotoxique, inhibiteur de l'acide folique, inhibe indirectement la synthèse des purines et pyrimidines af: vitamine pour synthese des purines et pyrimidines
48
classe et mécanisme de la cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est antimitotique parce qu’il | inactive l’ADN en l’alkylant.
49
effet indésirable des agents cytotoxiques
l’effet indésirable dominant est la suppression de la moëlle osseuse hématopoiétique, avec ses conséquences comme la neutropénie (mycophénolate), la thrombocytopénie. Le cyclophosphamide est un cas particulier : il est en soi mutagène et potentiellement carcinogène.
50
utilisation primaire de la méthotrexate
PAR (cyclosporine aussi utile pour PAR), pas de rémission, non utilisé de fa^con isolée mais dans un plan, incluant anti-inflammatoires et stéroïdes
51
Nommer 2inhibiteurs de la calcineurine
``` cyclosporine (cyclosporine A), un peptide cyclique non polaire produit par le microorganisme Tolypocladium ``` utilisé dans la prévention du rejet de greffe tacrolimus: pas de similarité chimique entre cyclosporine et tacrolimus, mais ils agissent au bout du compte de la même façon.
52
Mécanisme des inhibiteurs de la calcineurine (agents qui interfère avec l'expression ou l'action des cytokines)
Inhibition d'une isomérase nécessaire à la maturation de la calcineurine, utile dans la synthèse d'IL-2. Donc inhibition de synthèse d'IL-2 Chacun entre dans le cytoplasme du lymphocyte T, lie une prolyl-isomérase de protéine spécifique (la cyclophiline pour la cyclosporine, la tacrolimusbinding protein ou FKBP-12 pour le tacrolimus) • Ces isomérases ("immunophillines") sont nécessaires à la maturation (protein folding) du même système enzymatique, la calcineurine, qui transmet le signal d’activation antigénique de la surface au noyau du lymphocyte T (suppression de la synthèse d’interleukine-2). • La calcineurine est une phosphatase des groupes Ser ou Thr activée par le calcium et la calmoduline; elle est composée de 2 sous-unités A et B. • Il y a formation de complexes ternaires en réponse aux médicaments (par exemple cyclosporinecyclophiline- calcineurine), ce qui inhibe l’action enzymatique de la calcineurine. • L’activation et translocation nucléaire du facteur de transcription NF-AT (nuclear factor of activated T cell), dépendante de la déphosphorylation par la calcineurine, ne se fait donc pas. • NF-AT est nécessaire pour l’expression du gène codant pour l’IL-2 (= T cell growth factor) et de certains autres gènes (early activation factors).
53
le tacrolimus et la cyclosporine A (inhibiteurs de la calcineurine) ont des E2 similaires et différents. Les nommer
Similaire: affect le rein, le système nerveux central et les îlots de Langerhans. néphrotoxicité due aux inhibiteurs de calcineurine est en soi difficile à distinguer du rejet de la greffe rénale (une des applications majeures) +cyclosporine: aug. de la pilosité faciale et corporelle
54
application majeure des inhibiteurs de la calcineurine
pour le rejet des greffes cyclosporine ou le tacrolimus utilisés (ce dernier généralement considéré maintenant comme plus puissant et mieux toléré) on peut ajuster à la hausse cette médication de base et la supplémenter par des glucocorticoïdes, par le mycophénolate (CellCept®), l’azathioprine et/ou anticorps monoclonaux au besoin. • Les meilleurs résultats sont obtenus par l’ajustement individuel du régime lors du suivi de chaque cas
55
quelle cellule immunitaire a un rôle de premier plan dans le rejet d’allogreffes
lymphocyte T
56
Le but de l’immunosuppression pharmacologique sur les greffes
contrôler la sévérité et la durée des épisodes de rejet aigu, et de prévenir l’installation du rejet chronique.
57
Comment faire le suivi des patients ayant eu une greffe d'organes
suivre la concentration sérique de | cyclosporine ou de tacrolimus
58
E2 du tacrolimus (inhibiteur de la calcineurine)
les tremblements, la céphalée, la diarrhée, l’hypertension, la nausée et le dommage rénal; toutefois les plus grandes craintes avec ce médicament est le dommage irréversible au rein et au système nerveux central.
59
autre utilisation de tacrolimus que greffe
psoriasis
60
V ou F: • Les composés plus récemment développés sont des anticorps monoclonaux (de souris) humanisés (voulant dire que, par génie génétique, on a remplacé la partie constante de l’immunoglobuline animale par son homologue humain). • Suffixe mab (monoclonal antibody)
V
61
• Le daclizumab et le basiliximab sont des ____ dirigés contre la chaîne  (CD25)du____ ; ces agents empêchent la liaison de___et agissent comme ____
anticorps monoclonaux récepteur de l’IL-2 L'IL-2 antagonistes
62
• L’immunosuppression pharmacologique est principalement dirigée vers le _____ • Cependant l’inhibition du____ a un intérêt dans certaines situations cliniques: thrombocytopéne autoimmune, lupus, arthrite rhumatoïde, peut-être sclérose en plaques, sclérodermie
lymphocyte T, | lymphocyte B
63
mécanisme du rituximab
• Le rituximab (monoclonal de souris humanisé) est un anti- CD20, un antigène de surface de différentiation (aussi appelé B1) pour la lignée des lymphocytes B • Il a été initialement développé pour traiter le lymphome à cellules B non-hodgkinien. La simple infusion du l’anticorps suffit à lyser les cellules tumorales par un mécanisme dépendant du complément • Cependant, il est à l’étude dans des formes d’autoimmunité dépendantes des anticorps, dans une stratégie de déplétion des lymphocytes B (lupus érythémateux disséminé, thrombocytopénie autoimmune, poly-arthrite rhumatoïde réfractaire au méthotrexate, sclérose en plaques)
64
E2 du rituximab
infection virale (réactivation de l’hépatite B, encéphalopathie multifocale progressive)
65
mécanisme du bélimumab
anticorps monoclonal pleinement humain anti-BLys (ou –BAFF), un homologue de TNF-α nécessaire à la survie et l’expansion des lymphocytes B • Médicament nouveau dans le domaine du lupus
66
Infections suite à une greffe
Dans le premier mois suivant une greffe d’organe accompagnée d’une immunosuppression vigoureuse, la plupart des infections sont liées à la chirurgie et à des agents infectieux présents en milieu hospitalier. • Plus tard (période de 1 à 6 mois), diverses infections opportunistes peuvent se manifester (cytomégalovirus, EBV et autres virus herpes, Pneumocystis carinii, Aspergilius, Listeria monocytogenes). Ces cas sont très difficiles à traiter. • Des protocoles de thérapie préventive anti-CMV sont appliqués dans certains centres (acyclovir, gancyclovir).
67
Les personnes immunosupprimées sont plus vulnérables au ____, commes les pts atteints de SIDA
• Il se peut plutôt que l'organisme immunosupprimé soit plus vulnérable à des virus carcinogènes (famille herpès). • L'observation des patients atteints de SIDA depuis une vingtaine d'années semble donner en partie raison à cette théorie: outre le sarcome de Kaposi, d'une étiologie virale assez claire, des lymphomes surviennent avec une incidence accrue.
68
Risques chez patients greffés immunosupprimés
virus carcinogènes (famille d'herpes), lymphome malin, cancers de la peau (principalement à cellules squameuses et à cellules basales, le sarcome de Kaposi restant possible), infections opportunistes
69
Dans une certaine mesure, tous les agents pharmacologiques immunosuppresseurs utilisés aujourd’hui sont non spécifiques : ils inhibent autant des réactions immunitaires___ (rejet d’allogreffe, autoimmunité) que des réactions ____ (anti-infectieuses, anti-tumorales peut-être)
dangereuses, utiles
70
E2 généraux des immunodépresseurs
hypertension, dyslipidémie, athérosclérose, diabète | type II, néphrotoxicité directe etc.)