Immunosuppresseurs Flashcards
Définition d’alloréactivité
dans les greffes d’organes
d’individus d’une même espèce, immunisation contre
des déterminants d’histocompatibilité (mécanisme
principalement cellulaire, non humoral)
Utilisation clinique
Autoimmunité, greffe d’organes
qui a un rôle de premier plan dans le rejet d’allogreffes?
Lymphocyte T
Quelles cellules présentent l’antigène? (2)
dentritique (principale) et macrophages
À qui est présenté l’antigène?
Quels sont les 3 signaux
T helper (CD4+) par par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de type II dont le vis-à-vis sur le lymphocyte est le T cell receptor = CD3 (signal 1)
Diverses interactions de molécules de surfaces
surviennent à ce moment (signal 2)
Il y a sélection clonale de lymphocytes réactifs au
déterminant antigénique présenté (reconnaissance
par le T cell receptor, activation du système de
signalisation CD3, production subséquente de
cytokines = [signal 3], prolifération). (signal 3)
Quelle protéine est sécrété par les lymphocytes T helper type 1? Que fait cette protéine?
IL-2, elle active les lymphocites, macrophages et autres cellules
Faire la bonne association:
Th1, Th2
Auto-immunité, allergie
Th1: auto-immunité
Th2: allergie
Nommer l’hormone
glucocorticoïde endogène chez l’humain
L’hydrocortisone ou cortisol
Mécanisme du glucocorticoÏde
activité hormonale définie comme
la mobilisation du glycogène hépatique, de la
gluconéogénèse, une stimulation du catabolisme des
protéines et tissus osseux (diverses réponses
adaptées au stress)
V ou F:le cortisol est pourvu d’actions
minéralocorticoïdes non négligeables (rétention
hydrosodée),
V:En pharmacothérapie, on utilise des
composés glucocorticoïdes synthétiques qui
produisent moins de rétention saline
Nommer 5 glucocorticoïdes
Cortisol, prednisone, prednisoline, dexthamétasone, méthylprednisolone
Les glucocortico sont à la fois immunossppresseurs (anti____, peu d’effet sur l’immunité ____) et anti-_____
anti-T helper
humorale
inflammatoires
Mode d’action des glucocortico
très multiple au niveau cellulaire:
après combinaison à un récepteur
cytosolique et translocation du complexe hormonerécepteur
au noyau, ils suppriment ou stimulent
l’expression de nombreux gènes,
– soit directement (parce que le complexe hormonerécepteur
se fixe à un motif appelé GRE dans les
séquences d’ADN),
– soit indirectement (parce que le complexe
hormone-récepteur interagit négativement avec
d’autres facteurs de transcription tels AP-1, NF-κB,
etc.).
peut aussi rendre l,acide actionique accessible, induisant l’inhibition de la formation de prostaglandine
Quels sont les conséquences sur l’expression génique
suppression de la formation
de plusieurs cytokines (IL-1, IL-2, TNF-, ligand de
Fas etc.), de leurs récepteurs, induction de l’inhibiteur
cellulaire IκB du facteur de transcription NF-κB et
suppression de médiateurs inflammatoires (COX-2,
phospholipases A2 etc.)
V ou F: Les doses pharmacologiquement utiles de
glucocorticoïdes exploitent un degré de stimulation
des récepteurs bien supérieur au niveau
physiologique
V
Conséquences des glucocorticoides au niveau endocrinien
suppression prolongée
de la sécrétion d’ACTH, atrophie surrénalienne,
syndrome de Cushing
Les effets indésirables à long terme des
corticostéroïdes (8)
• atrophie musculaire, arrêt de la croissance chez les
enfants
• ostéoporose, fractures
• hypertension (rétention hydrosodée), hypokaliémie,
faiblesse musculaire
• diabète (effet combiné de la haute production de
glucose et de son utilisation réduite)
• augmentation non spécifique de susceptibilité aux
infections (avec manifestations plus particulières,
comme réactivation de tuberculose, aggravation des
infections à herpès virus)
• divers : psychoses, cataractes, glaucome, ulcère
peptique (si concurrent à AINS en particulier)
• morphologie cushingoïde (obésité particulière du
tronc, buffalo hump, faciès lunaire, acnée, hirsutisme,
stries cutanées, etc.)
• suppression surrénalienne, parfois avec atrophie; il
faut parfois attendre 6-12 mois avant de récupérer
une fonction surrénalienne normale et arrêter très
progressivement une thérapie stéroïdienne.
Quand administrer les glucocortico pour diminuer les perturbations?
Administration le matin cause moins de perturbation, comme c’est le max de cortisolémie circadienne
Nommer 2 utilisations autre que l’immunosuppression des glucocortico et 2 autres voies d’administration
thérapie de remplacement en cas de perte de fonction surrénalienne (addison), inflammation d’origine allergique, dermatiques, lupus, vasculites et maladies rénales
• Des conditionnements topiques spéciaux existent
(aérosols, crèmes etc.) de même que des stéroïdes
plus spécifiques à l’application locale (budésonide,
béclométhasone) et à celle par inhalation, avec effets
indésirables systémiques moindres (mométasone,
ciclésonide, flucatisone; biodisponibilité systémique
moindre)
• L’injection intra-articulaire est aussi pratiquée en
rhumatologie (ex. méthylprednisolone 4-80 mg).
V ou F: les stéroïdes sont équivalents à dose équieffective
V
V ou F: les anti-inflammatoires biotechnologiques sont immunosuppressives et anti-inflammatoires
F, pas immunosup, mais oui anti-inflam
Cependant, la similitude des indications
thérapeutiques (maladies auto-immunes) et des
effets indésirables (infectieux) justifie de les traiter
avec les immunosuppresseurs.
La cytokine tumor necrosis factor-α (TNF-α) est aussi
appelée_____ , à cause de son rôle possible
dans la____ (cancers avancés, maladies
infectieuses chroniques).
cachectine, cachexie
TNF-α est une hormone peptidique produite par ____
les leucocytes
phagocytaires.
L’IL-1 n’est pas une protéine homologue, mais est
aussi une cytokine inflammatoire de 17 kDa (forme
sécrétée par les cellules phagocytaires, forme par
beaucoup de type cellulaires)
effets d’une dose modérée et forte du TNF-α:
mod: l’anorexie, la perte de poids.
forte: état de choc cardiovasculaire avec
coagulation intra-vasculaire disséminée (ressemble
au choc endotoxique).
V ou F: Le TNF-α possède des récepteurs sur beaucoup de
types cellulaires et est un médiateur de l’inflammation
susceptible d’activer d’autres systèmes de médiation
via des facteurs de transcription de stress.
V
l’IL-1 a un rôle à
jouer dans_____, étant nécessaire
(avec l’IL-2) à la prolifération des_____
l’immunité spécifique lymphocytes T
Nommer 2 anti-inflammatoires visant TNF-a et la nature de l’agent
infliximab, adalimumab
anticorps monoclonal neutralisant (TNF-a est ciblée par l’anticorps monoclonal
«humanisé»)
étanercept: récepteur soluble neutralisant
Nommer 1 anti-inflammatoires visant IL-1 et la nature de l’agent (3)
anakinra (antagoniste des récepteurs)
anticorps monoclonal neutralisant
récepteur soluble neutralisant
Nommer la nature de l’agent anti-inflammatoire visant IL-6
monoclonal anti-récepteur
agissant comme antagoniste
Nommer la nature de l’agent anti-inflammatoire visantIL-12 & IL-23
anticorps monoclonal neutralisant
Des développements biotechnologiques récents ont
été centrés sur l’inhibition de ___(neutralisation
“pré-récepteurs”) dans les maladies inflammatoires
TNF-α
Cette cytokine est ciblée par l’anticorps monoclonal
«humanisé» infliximab (cA2; Remicade ®) ; il est en
usage clinique dans la polyarthrite rhumatoïde,
l’arthrite psoriasique, le psoriasis cutané, la
spondylite ankylosante et les maladies
inflammatoires de l’intestin
Nommer 2 anti-inflammatoires biotechno comparables au infliximab
adalimumab et golimumab
étanercept
L’effet indésirable majeur des antagonistes de TNF-
est le _____
le risque infectieux (notamment tuberculose,
autres infections granulomateuses, pneumonie,
cellulite, zona…) et c’est en quoi ils sont
comparables aux immunosuppresseurs
TNF sécrété par les macrophages des granulomes
est un signal qui maintient l’activation____,
laquelle permet le recrutement des___ et ____ et le maintien des ____
endothéliale
monocytes et
lymphocytes
granulomes.
Il faut dépister la ____ avant l’emploi des antagonistes de TNF-
TB (ppd)
V ou F: Des anticorps anti-infliximab se développent chez
certains des patients, quoique la protéine soit
«humanisée», produisant des réactions allergiques
lors de l’administration (infusion) subséquente et
réduisant son effet contre la maladie de Crohn.
V, Apparition d’autoanticorps (anti-dsDNA) sous
infliximab rapportée.
Nommer 2 effets secondaires des anti-TNF
aggravation de l’insuffisance cardiaque, induction du lymphome (controversé:les patients atteints d’arthrite
rhumatoïde ont une incidence spontanée de
lymphomes double de celle de la population générale), mais peut augmenter ce risque (inquiétant chez les pts junéniles)
Mécanisme de l’anakinra (contre IL-1)
forme recombinante d’un
antagoniste naturel et endogène de l’IL-1, une
protéine homologue à l’IL-1 appelée habituellement
IRA
antiinflammatoire
dans les maladies de la sphère
rhumatologique
V ou F: L’anakinra peut causer de l’inflammation localisée au site d’injection
V: peut-être un effet agoniste partiel
résiduel
Effets 2 des anti-inflammatoires biotech (anti-IL 6)
Associé à diverses infections, dont pneumonies;
aussi, effet défavorable sur les lipides (↑ LDL)
Utilisation de l’anti-IL-12/23
Approuvé au Canada contre le psoriasis chronique
modéré à sévère et réfractaire à d’autres traitements;
peu de recul
lequel est F:
A) Ces thérapies nouvelles, dites biologiques, sont
extrêmement chères
B)• Elles peuvent prévenir l’érosion osseuse dans la
polyarthrite rhumatoïde
C)• Beaucoup d’autres produits de biotechnologie sont
en développement
D) aucune
D
Nommer les autres classes d’immunosuppresseurs
- Agonistes de récepteurs
endogènes - Médicaments
cytotoxiques (antimitotiques) - Agents qui
interfèrent avec
l’expression ou
l’action des cytokines
4. Anticorps et autres produits de biotechnologie (stratégies de déplétion et sans déplétion)
Utilisation primaire des agents cytotoxiques
cancer: des doses plus
faibles que celles utilisées dans le cancer sont
immunosuppressives de façon plus ou moins
spécifique
mécanisme des agents cytotoxiques
induction d’une déplétion périphérique des lymp T
L’azathioprine (Imuran), un agent cytotoxique, est un analogue de ___;
son métabolite actif est la ___-
purine
6-mercapropurine
Mécanisme et classe de la méthotrexate
agent cytotoxique, inhibiteur de l’acide folique, inhibe indirectement la synthèse des purines et pyrimidines
af: vitamine pour synthese des purines et pyrimidines
classe et mécanisme de la cyclophosphamide
Le cyclophosphamide est antimitotique parce qu’il
inactive l’ADN en l’alkylant.
effet indésirable des agents cytotoxiques
l’effet indésirable
dominant est la suppression de la moëlle osseuse
hématopoiétique, avec ses conséquences comme la
neutropénie (mycophénolate), la thrombocytopénie.
Le cyclophosphamide est un cas particulier : il est en
soi mutagène et potentiellement carcinogène.
utilisation primaire de la méthotrexate
PAR (cyclosporine aussi utile pour PAR), pas de rémission, non utilisé de fa^con isolée mais dans un plan, incluant anti-inflammatoires et stéroïdes
Nommer 2inhibiteurs de la calcineurine
cyclosporine (cyclosporine A), un peptide cyclique non polaire produit par le microorganisme Tolypocladium
utilisé dans la prévention du rejet de greffe
tacrolimus: pas de similarité chimique entre cyclosporine et
tacrolimus, mais ils agissent au bout du compte de la
même façon.
Mécanisme des inhibiteurs de la calcineurine (agents qui interfère avec l’expression ou l’action des cytokines)
Inhibition d’une isomérase nécessaire à la maturation de la calcineurine, utile dans la synthèse d’IL-2. Donc inhibition de synthèse d’IL-2
Chacun entre dans le cytoplasme du lymphocyte T,
lie une prolyl-isomérase de protéine spécifique (la
cyclophiline pour la cyclosporine, la tacrolimusbinding
protein ou FKBP-12 pour le tacrolimus)
• Ces isomérases (“immunophillines”) sont
nécessaires à la maturation (protein folding) du
même système enzymatique, la calcineurine, qui
transmet le signal d’activation antigénique de la
surface au noyau du lymphocyte T (suppression de la
synthèse d’interleukine-2).
• La calcineurine est une phosphatase des groupes
Ser ou Thr activée par le calcium et la calmoduline;
elle est composée de 2 sous-unités A et B.
• Il y a formation de complexes ternaires en réponse
aux médicaments (par exemple cyclosporinecyclophiline-
calcineurine), ce qui inhibe l’action
enzymatique de la calcineurine.
• L’activation et translocation nucléaire du facteur de
transcription NF-AT (nuclear factor of activated T
cell), dépendante de la déphosphorylation par la
calcineurine, ne se fait donc pas.
• NF-AT est nécessaire pour l’expression du gène
codant pour l’IL-2 (= T cell growth factor) et de
certains autres gènes (early activation factors).
le tacrolimus et la cyclosporine A (inhibiteurs de la calcineurine) ont des E2 similaires et différents. Les nommer
Similaire: affect le rein, le système nerveux central et les
îlots de Langerhans.
néphrotoxicité due aux inhibiteurs de calcineurine
est en soi difficile à distinguer du rejet de la greffe
rénale (une des applications majeures)
+cyclosporine: aug. de la pilosité faciale et corporelle
application majeure des inhibiteurs de la calcineurine
pour le rejet des greffes
cyclosporine ou le tacrolimus utilisés (ce dernier
généralement considéré maintenant comme plus
puissant et mieux toléré)
on peut ajuster à la hausse cette médication de base
et la supplémenter par des glucocorticoïdes, par le
mycophénolate (CellCept®), l’azathioprine et/ou
anticorps monoclonaux au besoin.
• Les meilleurs résultats sont obtenus par l’ajustement
individuel du régime lors du suivi de chaque cas
quelle cellule immunitaire a un rôle de premier plan dans le rejet
d’allogreffes
lymphocyte T
Le but de l’immunosuppression pharmacologique sur les greffes
contrôler la sévérité et la durée des épisodes
de rejet aigu, et de prévenir l’installation du rejet
chronique.
Comment faire le suivi des patients ayant eu une greffe d’organes
suivre la concentration sérique de
cyclosporine ou de tacrolimus
E2 du tacrolimus (inhibiteur de la calcineurine)
les tremblements, la céphalée, la
diarrhée, l’hypertension, la nausée et le dommage
rénal; toutefois les plus grandes craintes avec ce
médicament est le dommage irréversible au rein et
au système nerveux central.
autre utilisation de tacrolimus que greffe
psoriasis
V ou F: • Les composés plus récemment développés sont des
anticorps monoclonaux (de souris) humanisés
(voulant dire que, par génie génétique, on a remplacé
la partie constante de l’immunoglobuline animale par
son homologue humain).
• Suffixe mab (monoclonal antibody)
V
• Le daclizumab et le basiliximab sont des ____ dirigés contre la chaîne (CD25)du____
; ces agents empêchent la liaison
de___et agissent comme ____
anticorps monoclonaux
récepteur de l’IL-2
L’IL-2
antagonistes
• L’immunosuppression pharmacologique est
principalement dirigée vers le _____
• Cependant l’inhibition du____ a un intérêt
dans certaines situations cliniques: thrombocytopéne
autoimmune, lupus, arthrite rhumatoïde, peut-être
sclérose en plaques, sclérodermie
lymphocyte T,
lymphocyte B
mécanisme du rituximab
• Le rituximab (monoclonal de souris humanisé) est un anti-
CD20, un antigène de surface de différentiation (aussi
appelé B1) pour la lignée des lymphocytes B
• Il a été initialement développé pour traiter le lymphome à
cellules B non-hodgkinien. La simple infusion du
l’anticorps suffit à lyser les cellules tumorales par un
mécanisme dépendant du complément
• Cependant, il est à l’étude dans des formes d’autoimmunité
dépendantes des anticorps, dans une stratégie
de déplétion des lymphocytes B (lupus érythémateux
disséminé, thrombocytopénie autoimmune, poly-arthrite
rhumatoïde réfractaire au méthotrexate, sclérose en
plaques)
E2 du rituximab
infection virale
(réactivation de l’hépatite B, encéphalopathie
multifocale progressive)
mécanisme du bélimumab
anticorps monoclonal
pleinement humain anti-BLys (ou –BAFF), un
homologue de TNF-α nécessaire à la survie et
l’expansion des lymphocytes B
• Médicament nouveau dans le domaine du lupus
Infections suite à une greffe
Dans le premier mois suivant une greffe d’organe
accompagnée d’une immunosuppression vigoureuse,
la plupart des infections sont liées à la chirurgie et à
des agents infectieux présents en milieu hospitalier.
• Plus tard (période de 1 à 6 mois), diverses infections
opportunistes peuvent se manifester
(cytomégalovirus, EBV et autres virus herpes,
Pneumocystis carinii, Aspergilius, Listeria
monocytogenes). Ces cas sont très difficiles à traiter.
• Des protocoles de thérapie préventive anti-CMV sont
appliqués dans certains centres (acyclovir,
gancyclovir).
Les personnes immunosupprimées sont plus vulnérables au ____, commes les pts atteints de SIDA
• Il se peut plutôt que l’organisme immunosupprimé
soit plus vulnérable à des virus carcinogènes (famille
herpès).
• L’observation des patients atteints de SIDA depuis
une vingtaine d’années semble donner en partie
raison à cette théorie: outre le sarcome de Kaposi,
d’une étiologie virale assez claire, des lymphomes
surviennent avec une incidence accrue.
Risques chez patients greffés immunosupprimés
virus carcinogènes (famille d’herpes), lymphome malin, cancers de la peau (principalement à
cellules squameuses et à cellules basales, le
sarcome de Kaposi restant possible), infections opportunistes
Dans une certaine mesure, tous les agents
pharmacologiques immunosuppresseurs utilisés
aujourd’hui sont non spécifiques : ils inhibent autant
des réactions immunitaires___ (rejet
d’allogreffe, autoimmunité) que des réactions ____
(anti-infectieuses, anti-tumorales peut-être)
dangereuses, utiles
E2 généraux des immunodépresseurs
hypertension, dyslipidémie, athérosclérose, diabète
type II, néphrotoxicité directe etc.)
