Immunologie Flashcards
Fréquence relatives des différents types de déficits immunitaires primitifs
(1) Déficit en anticorps = 65%
(2) Déficit combiné (cellulaire et anticorps) = 15%
(3) Déficit cellulaire = 5%
(4) Déficit phagocytaire = 15%
(5) Déficit du complément = 5%
(6) Déficit de la régulation du système immunitaire + syndrome auto-inflammatoire héréditaire < 1%
Évoquer un DIP : critère chez l’enfant
(1) Infection bactérienne récurrente des voies aériennes
- plus de 8 otites par an si moins de 4 ans
- plus de 4 otites par an si plus de 4 ans
- plus de 2 pneumonies ou plus de 2 sinusites par an
(2) Infections sévères à bactéries encapsulées
(3) Infections récurrentes avec le même pathogène
(4) Infections inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle
- germes opportunistes
- diarrhée infectieuse persistante
- candidoses cutanées ou oropharyngées récidivantes
Évoquer un DIP : critère chez l’adulte
(1) Infection bactérienne récurrente des voies aériennes
- plus de 2 otites par an
- plus de 2 sinusites aiguë ou sinusite chronique
- plus de 2 pneumonies par an
(2) Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou nécessité d’un antibiotique IV
(3) Plus de 2 infections graves par an
(4) Mycose cutanéomuqueuse persistante
(5) Infections virales répétées ou chroniques (herpes, zona, verrues, aphtes, condylomes, infections génitales)
Les germes mis en jeu selon le déficit immunitaire
(1) Déficit immunitaire cellulaire et combiné (cellulaire et anticorps) :
- virus
- mycobactérie
- infection opportuniste
- fongique
(2) Déficit immunitaire humoraux
- bactéries encapsulées
- giardiose
(3) Déficit de l’immunité innée (complément, neutrophile, phagocyte)
- bactérie pyogènes
- fongique
DIP et réponse vaccinale
(1) BCGite = fièvre, syndrome grippal > 1 semaine –> déficit immunitaire cellulaire et/ou innée
(2) Echec vaccinal (infection alors que les vaccins sont à jour) –> infection par sérotype non vaccinal ou déficit immunitaire cellulaire et/ou humorale
DIP et auto-immunité
- anémie hémolytique auto-immune
- thrombopénie idiopathique auto-immune
- Biermer, dysthyroïdie
- maladie auto-immune systémique
- -> Déficit combinés, humoraux, du complément ou défaut de régulation de l’auto-immunité (APECES, ALPS, IPEX)
DIP et lymphoprolifération
- polyadénopathies superficielles et/ou profonde
- splénomégalie
- -> Déficit immunitaire combiné, déficit immunitaire humoraux ou défaut de mécanisme de régulation lymphocytaire
Manifestations cliniques des DIP humoraux
(1) Infections bactériennes à multiplication extracellulaire
- germes encapsulés
- infections pulmonaires
- infections invasives
(2) Infection parasitaire (IgA) : giardiose
(3) Auto-immunité : cytopénies
(4) Lymphoprolifération : adénopathie, splénomégalie, entéropathie
Exploration des DIP humoraux
(1) En 1ère intention :
- NFS
- dosage pondéral de IgG/A/M
- immunophénotypage (proportion de T/B/NK)
- sérologie post-vaccinale ou post-infectieuse
(2) En 2ème intention :
- dosage des sous-classe d’IgG
- étude des sous population lymphocytaire B
- recherche d’un déficit de l’immunité cellulaire
Immunophénotypage lymphocytaire normale
NK = 10 % T = 65% B = 25% chez l'enfant et 15% chez l'adulte
Les différents sous-types d’IgG
Réponse aux antigènes protéiques : IgG1 = 70% + IgG3
Réponse aux antigènes polysaccharidiques : IgG2 = 20%
IgG4 (pas de fonction anti-infectieuse)
Bilan en urgence d’un DIP humoraux
Indication : enfant avec - pneupathie interstitielle - infection ORL réfractaire aux antibiotiques - infection virale grave Examen : - NFS - IgG, A, M - phénotypage lymphocytaire - (C3, C4, CH50)
Les marqueurs des cellules lymphocytaire
Lignée T : CD3+
Lignée B : CD19+
Lignée NK : CD3neg
Manifestations cliniques de l’agammaglobulinémie
(1) Révélation durant la 1ère année
(2) Infection bactériennes récurrentes et/ou graves (méningites, septicémies, arthrite, otites, pneumocoques, streptocoques, haemophilus)
(3) Infection digestives (giardiase)
Faire le diagnostic d’une agammaglobulinémie
- IgG < 2g/L
- IgA et M indétectable
- LB circulant indétectables
Les modes de transmission de l’agammaglobulinémie
(1) Liée à l’X (= 85%) = agammaglobulinémie de Bruton = déficit en tyrozine kinase B
(2) Autosomique récessif :
- déficit en chaine lourde µ
- déficit en lambda5
- déficit en Ig-alpha/CD79a
- déficit en Ig-Bêta/CD79b
Manifestations cliniques du syndrome hyperIgM
(1) Révélation durant la 1ère année voire durant la petite enfance
(2) infection bactériennes récurrentes et/ou graves
(3) Infection digestives (giardiase)
(4) Infections opportunistes (par déficit T)
(5) Auto-immunité, neutropénie
Faire le diagnostic d’un syndrome hyperIgM
(1) IgG et IgA effondrés
(2) IgM normales ou augmentées
(3) Taux de B mémoire switchés effondré mais taux BMZ augmenté
(4) Anticorps vaccinaux très bas
Physiopathologie du syndrome hyperIgM
(1) Lié à l’X : déficit en CD40L, protéine du LT nécessaire à la coopération T/B et donc au phénomène d’hypermutation somatique
(2) Autosomique récessif : déficit en CD40, en AID ou en UNG (enzyme permettant le switch isotypique et l’hypermutation somatique)
L’hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant
PHYSIOLOGIQUE AVANT 6 MOIS
(1) Circonstances dignostiques : infections ORL ou bronchopulmonaire récurrente après 6 mois
(2) Explorations : phénotype B (à suivre), réponses vaccinales possiblement normales
(3) Traitement : antibioprophylaxie, Ig polyvalente
(4) Evolution : résolutive vers 4/5 ans
Épidémiologie du déficit immunitaire commun variable
- 1 pour 50 000 naissances
- 2 pics de fréquences : à l’adolescence et chez l’adulte jeune
- sex ratio = 1
- forme sporadique ou familiale
Manifestation cliniques du déficit immunitaire commun variable
(1) Infections bactériennes récidiventes : pneumocoques, H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa, Mycobactéries, Giardia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Enterovirus, Herpes simplex
(2) Manifestations auto-immunes : anémie, thrombopénie (20%)
(3) Hyperplasie lymphoïdes : splénomégalie, adénopathie
(4) Gastrite atrophique
(5) Arthrite
(6) Maladies granulomateuses
(7) Tumeurs
Faire le diagnostic de déficit immunitaire commun variable
(1) Hypogammaglobulinémie de tous les isotypes switchés (IgM souvent normales) : IgG<3g/L ; IgA<0.5g/L
(2) LT et LB normaux dans 90%
(3) Réponse lymphoproliférative normale aux mitogènes mais variable vis à vis des antigènes (défaut de réponse vaccinale
Evolution d’un déficit immunitaire commun variable
Tendance à l’aggravation à l’age adulte
(1) Atteinte initiale des IgG (2 et 4)
(2) Atteinte de l’ensemble des IgG
(3) Atteinte des IgA
- -> Risque accru de lymphome, de cancer du tube digestif
Traitement d’un déficit immunitaire commun variable
Ig en IV selon la fréquence et la gravité des infections
Faire le diagnostic d’un déficit sélectif en IgA
- mise en évidence fortuite d’un déficit isolé en IgA sans signe d’unfection –> Pas de traitement, pas de bilan
- mise en évidence d’un déficit en IgA à l’occasion d’infections respiratoires ou intestinales ou de manifestations auto-immunes
- -> Avec un déficit en IgG –> DICV
- -> Sans déficit en IgG –> Déficit en IgA isolé
Traitement d’un déficit sélectif en IgA
Ig dépourvu d’IgA (que si contexte infectieux)
Épidémiologie du déficit sélectif en IgA
- le plus fréquent des DIP
- souvent asymptomatique
- découverte fortuite
Manifestations cliniques d’un déficit clinique en sous classe d’IgG
(1) Infections ORL et bronchopulmonaire récurrentes
(2) Infection grave : pneumopathie, méningite
(3) Pas/peu d’auto-immunité
(4) Pas/peu de lymphoprolifération
Faire le diagnostic d’un déficit clinique en sous classe d’IgG
(1) Déficit quantitatif partiel en IgG2/4 ou IgG1/3
(2) Défaut de réponse vaccinale
- aux antigènes polysaccharidiques = déficit en IgG2
- aux vaccins conjuguées = déficit IgG1/3
Généralités sur les DIP cellulaires
(1) = 20% des déficits immunitaires
(2) inclut les déficits de l’immunité combinés sévères (rare mais de révélation très précoce)
(3) Contexte infectieux : infections à germe à développement intracellulaire et infections opportunistes
- virale : HSV, CMV, EBV, VRS
- bactéries : mycobactéries
- opportunistes : candida, pneumocystis, toxoplasma
(4) Signes associés :
- retard de la croissance staturopondérale
- diarrhée
- auto-immunité
- lymphome
Physiopathologies des DICS T- B- NK+
= absence de synthèse du TCR et du BCR par défaut de recombinaison des gènes V, D et J codant pour la partie variable
(1) Anomalies des gènes des enzymes RAG1 et RAG2 permettant normalement le rapprochement VJ
(2) Anomalie des gènes Artemis, Ligase IV et Terminox permettant normalement la jonction des extrémités d’ADN non homologues
Faire le diagnostic de DICS T- B- NK+
(1) Lymphopénie
(2) Phénotypage : absence de LT (normalement 63%) et de LB (normalement 10%)
(3) Etude génomique pour connaitre la mutation RAG1, RAG2, Artemis, Ligase IV ou Terminox
Physiopathologies des DICS T- B- NK-
= anomalie de gènes du métabolisme des purines (nécessaire à la synthèse et à la survie cellulaire) entrainant une accumulation de métabolites toxiques –> inhibition de la prolifération des précurseurs lymphoïdes
(1) Gène ADA (adénosine désaminase)
(2) Gène PNP (purine nucléotide phosphorylase)
Traitement d’un DICS T- B- NK-
(1) Thérapie génique
(2) Perfusion d’ADA
(3) Greffe
Physiopathologies des DICS T- B+ NK-
(1) Lié à l’X (= 50% des DICS) : mutation de la chaine GammaC des récepteurs aux IL2, 4, 15, 19, 21, 7 (or IL7 essentielle à la lymphopoïèse T et IL15 essentielle à la lymphopoïèse B)
(2) Autosomique récessif : mutation JAK3, enzyme en aval des récepteur aux IL
Traitement d’un DICS T- B+ NK-
(1) Greffe de CSH
(2) Thérapie génique : insertion du gène sain par un vecteur viral
Les différents types de déficit immunitaire par défaut fonctionnel des LT
(1) Défaut d’expression des molécules HLA-II
(2) Défaut d’expression des molécules HLA-I
(3) DIP cellulaire lié à des anomalies de régulation du système immunitaire
- anomalie de l’éducation thymique
- déficit en LTreg
- Auto-immune lymphoprolifération syndrome
Physiopathologie du défaut d’expression des molécules HLA-II
Mise à la membrane du HLA-II perturbée par défaut de transcription des 4 gènes codant les enzymes responsable de ce contrôle
- Lymphopénie CD4
- prolifération T mitogène possible mais prolifération T Ag impossible (sérologie post-vaccinale négative)
- hypogammaglobulinémie par absence de coopération T/B
Physiopathologie du défaut d’expression des molécules HLA-I
Anomalie des gènes TAP1 et TAP2 (responsable normalement du transport des peptides dans le réticulum endoplasmique) empéchant donc le chargement du HLA-I et par suite sa mise à la membrane
- -> Perturbation des fonctions des cellules NK et N
- -> Lymphopénie LT8, NK, B
L’ALPS
= auto-immune lymphoproliférative syndrome
Mutation de gènes de l’apoptose entrainant une non destruction des 95% de thymocytes
–> Déficit immunitaire paradoxalement associé à une lymphoprolifération
Le rôle du complément
(1) Clairance des complexes immuns et des cellules apoptotiques
(2) Anaphylatoxine : recrutement de cellules par C3a/C5a
(3) Facilité la phagocytose par les opsonine (C3b)
Signes d’un déficit de la voie classique du complément
(1) Accumulation de complexes immuns
(2) Pas de formation de complexe d’attaque membranaire
(3) Infection à Neiusseria
(4) Déficit en facteur terminaux et en properdine
Traitement d’un déficit de la voie classique du complément
(1) Prophylaxie
(2) Vaccin méningocoque, Haemophylus, pneumocoque
Signes d’un déficit de la phagocytose
Infection cutanée et tissulaire bactérienne (staphylocoque, enterobactérie) et fongiques (aspergillose)
Mécanismes de pénétration du VIH dans les cellules
(1) Récepteur CD4 + corécepteur CXCR4 (souche T) ou CCR5 (souche M)
(2) DC-SIGN = lectine des cellules dendritiques des muqueuses qui emporte le virus jusqu’au ganglion où il pourra rencontrer d’autres cellules
(3) Via les Ac anti-GP120 qui facilite la pénétration du virus par les macrophage qui disposent d’un récepteur au Fc de l’anticorps
Mécanisme de la lymphopénie CD4 lors de la primo-infection VIH
(1) Homéostatique : sequestration des LT4
(2) Destruction par réplication virale
Mécanisme de la lymphopénie CD4 lors de la phase chronique VIH
(1) Destruction CD4 infecté par les LT cytotoxique anti-VIH (perforine, granzyme –> lyse cellulaire)
(2) Destruction CD4, site de réplication, par effet cythopathogène
(3) Mort par apoptose des lymphocytes activés (épuisement lié à la sollicitation permanente)
(4) Défaut d’homéostasie : activation permanente > renouvellement thymique
Manifestation au stade SIDA
(1) Réactivation de virus latent (herpes, varicelle)
(2) Manifestation tumorales (Kaposi, lymphome)
(3) Pathologies à germes opportunistes
L’alloreconnaissance directe
(1) Les CPA du donneur (activées par l’inflammation et la souffrance du greffon) migrent dans les ganglions du receveur
(2) Cross-réaction entre CPAd-LTr
- type 1 : forte densité de signaux de faible affinité (le peptide enchassé dans le HLA contribue peu ou pas à l’interaction)
- type 2 : Forte affinité pour un allopeptide
L’alloreconnaissance indirecte
(1) Macropinocytose de molécule HLA soluble du donneur, endocytose d’allopeptide
(2) Cross-présentation dans les CMH du receveur de peptides issus des HLA du donneur
(3) Reconnaissance des HLA étranger par les LB et production d’allo-Ac
Le bilan immunologique en prétransplantation
Chez le receveur : - groupe sanguin - typage HLA - identification des spécifictités des Ac anti-HLA Chez le donneur : - comparaison de typage HLA : résultat en mismatch (=nombre de HLA présent chez le donneur et absent chez le receveur) - groupe sanguin \+ crossmatch lymphoctaire
Le crossmatch lympocytaire
= épreuve de compatibilité ultime = sérum HISTORIQUE du receveur + LT/LB du donneur + protéine du complément + colorant vital
- -> Si absence de lyse cellulaire = absence de pénétration du colorant, greffe possibe
- -> Si lyse cellulaire, greffe contre-indiquée car présence d’allo-Ac spécifique du HLA du donneur
Le rejet hyperaigu
= rejet très précoce (<24h) traduisant la présence d’allo-Ac pré-existent (anti-HLA ou anti-ABO)
–> Interdit par le crossmatch pré-greffe
Le rejet aigu
(1) Inflammation du greffon
(2) Les cellules dendritiques du donneur migrent dans les ganglion du receveur
(3) Alloreconnaissance directe (1 semiane)
(4) Infiltration du greffon par les cellules dendritiques du receveur
(5) Alloreconnaissance indirecte (1 mois)
+ Action humorale : agression de l’endothélium vasculaire par des allo-anticorps formés après greffe
Le rejet chronique
- mécansime immunologique et non immunologique (HTA, hyperfiltration glomérulaire, hyperlipidémie)
- rôle important de facteurs humoraux
- perte progressive du greffon
Le but de l’allogreffe de CSH
(1) Restaurer une hématopoïèse fonctionnelle en cas de DIP sévère, d’hémoglobinopathie, d’aplasie
(2) Immunothérapie curative (GVL) en cas d’hémopathie maligne
Le conditionnement avant une allogreffe de CSH
Association de chimiothérapie et de radiothérapie visant à
- détruire les cellules tumorales résiduelles
- rendre le receveur immuno-incompétent (pour éviter le rejet)
Composition du greffon lors d’une greffe de CSH
- CSH (CD34+)
- Cellules immunocompétente (LB, LT, NK, CPA, Monocyte)
Les don de CSH possible
(1) Don de moelle osseuse :
- sous anesthésie générale
- nombre de cellules prélevées en fonction du poids du receveurs
(2) Don de CSH périphérique
- mobilisation par G-CSF 5 jours avant le prélévement
- effets indésirables = syndrome pseudo-grippal, douleurs osseuses
(3) Don de cordon ombilical
- avec l’accord des parents
- banqué dans l’azote après typage HLA
Intérêt et inconvénient des antigènes mineurs d’histocompatibilité dans la greffe de CSH
= protéine endogène avec polymorphisme allélique
- ubiquitaire = GVH
- restreinte (au système hématopoïétique notamment) = GVL
Substratum de la maladie du greffon contre l’‘autre
(1) Différence d’histocompatibilité
(2) Présence de cellules immunocompétentes du greffon
(3) Immunodépression de l’hôte
Physiopathologie de la maladie du greffon contre l’hôte
(1) Les LT (CCR7+) du donneur migrent dans les ganglions du receveurs
(2) Activation du LT par les cellules dendritiques (et donc perte du CCR7) (Th1)
(3) Attaque des cellules saines
Contre-indications au don de CSH
- traitement chronique
- pathologie tumorale ou auto-immune
- HTA
- hernie discale
- conduites sexuelles à risque
Preuves de la communication réciproque entre la mère et le fœtus
(1) Microchimérisme foetal post-grossesse chez la mère
(2) Développement d’anticorps anti-HLA parternel (chez 15% des primipares et 75% des multipares)
(3) Transmission materno-fœtale virale en cas de virémie
Rôle du trophoblaste dans la tolérance du fœtus
- n’exprime pas les molécule HLA-I de type A et B = protection contre la cytotoxicité des LTc
- exprime les molécule HLA-I de type C et les molécules HLA non classique (surtout G) = protection contre les NK qui reconnait alors le trophoblaste comme “soi”
Les acteurs de la tolérance du fœtus par la mère
(1) Le trophoblaste
(2) Les NK utérins
(3) L’induction de l’apoptose
(4) L’inhibition du complément
(5) Cellules dendritiques déciduales immature
(6) Treg
Rôle des NK utérins dans la tolérance du fœtus par la mère
= 70% des lymphocyte de la décidua (diminue après la 20ème semaine et disparaissent à terme)
- recrutés sous effet de chimiokine trophoblastique
- maturation sous effet de l’IL15 produite par les cellules stromales de l’endomètre
- peu cytotoxique (CD56hi CD16neg) : augmente l’expression de récepteurs inhibiteurs
Rôle des cellules dendritiques déciduales dans la tolérance du fœtus par la mère
(1) Séquestration des cellules dendritiques par la décidua (empêche donc la migration vers les ganglions)
(2) Sécrétion de CSF1 et de GM-CSF par la décidua + sécrétion de progestérone = immaturité des cellules dendritiques
(3) MIC-1 fabriqué par le trophoblaste transforme la cellule dendritique mature en cellule dendritique immature
Rôle des Treg dans la tolérance du fœtus par la mère
(1) Fixation des cellules dendritiques et macrophagiques via CTLA4 –> les Trg stimule la production d’IDO (enzyme métabolisant le tryptophane, or ces métabolites diminue la prolifération de LT, la cytotoxicité T et l’activité des NK)
(2) Liaison directe des cellules cibles via TGF-B1 et Galactine-1
(3) Production des TGF-B et d’IL10 = Immunosuppression
Les mécanisme actif de protection du fœtus par la mère
(1) Induction d’apoptose des cellules immunitaires maternelles par Fas/FasL : le syncitiotrophoblaste et le cytotrophoblaste expriment FasL et induisent l’apoptose des LT spécifiques d’Ag paternels
(2) Inhibition du complément par les CD59, CD49 et CD55 produit par le trophoblaste (CD49 permet la dissociation C3b/C4b)
La théorie des 3E et 3I
(1) Élimination de la tumeur / Immunosurveillance
(2) Équilibre / Immunoselection
(3) Échappement / Immunosubversion
Les 5 groupes d’antigènes tumoraux
(1) Ag du groupe “cancer testis” = oncogerminaux
(2) Ag de différentiation = Ag exprimé dans un tissu donné par les cellules normales et par les cellules tumorales (risque d’auto-immunité si réponse antitumorale)
(3) Ag spécifique de cellules tumorales ++
- expression néo-épitopique
- idiotype d’Ig spécifique du clone B tumorale
- néo-Ag par translocation
(4) Ag de cellules normales surecprimés par la tumeur (Her2, Muc1)
(5) Ag dérivés d’agents pathogène (E6 et E7 lors d’une infection HPV)
Les effecteurs de l’immunosurveillance
(1) Les LT
- CD4 Th1
- CD8 cytotoxique
(2) Les cellules de l’immunité innée
- les NK
- LT-gamma-delta, NKT, Macrophage, PNEo, PNN
(3) Réponse humorale naturelle
Rôle des LT dans l’immunosurveillance
(1) Les LT CD4 polarisé Th1 = action indirecte par production d’IFN-G et de TNF permettant de majorer l’action des NK, des CD8 et des macrophage M1
(2) Les LT8 cytotoxique :
- engagement de récepteur mortifère (Fas, TRAIL)
- reconnaissance d’Ag tumoraux dans un CMH-I (granzyme, perforine)
- production de TNF et d’IFN-G induisant l’apoptose
Rôle des NK dans l’immunosurveillance
(1) Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante = liaison du Fc des Ac anti-Ag tumoraux
(2) Engagement de récepteurs activateurs
(3) Absence d’engagement de récepteurs inhibiteurs (moins de HLA à la surface des cellules tumorales)
L’immunosubversion
(1) Camouflage :
- perte partielle ou totale de l’expression de CMH-I
- présentation de peptide proche du soi
- perte des Ag tumoraux
- perte de réactivité aux IFN
- expression de HLA-I non classique
(2) Mauvaise ou non présentation de l’Ag tumoral –> cellule dendritique tolérogène
(3) Micro-environnement pro-inflammatoire et immunosuppressif
- favorise l’emergence de cellules dendritiques tolérogène
- favorise la différenciation des macrophage vers M2 et donc facilitation de la vascularisation de la tumeur (VEGF), de l’invasion (par production d’enzyme), la résistance à l’apoptose (EGF, IL6), l’immunosuppression (PGE2)
- accumulation de cellules myéloïdes suppressives (bloquant les LTc)
- épuisement de la réponse T
Les différents types d’immunothérapies anti-tumorales
(1) Immunothérapie active non spécifique :
- cytokines
- immunomodulateur
- anti-inhibiteur
(2) Immunothérapie active spécifique :
- vaccin thérapeutique
- greffe de CSH
(3) Immunothérapie passive spécifique :
- Ac thérapeutique
- immunothérapie cellulaire adoptive
- greffe de CSH
Physiopathologie de la maladie auto-immune
(1) Défaut d’éducation centrale du système immunitaire adaptatifs
(2) Agression chronique de l’organe cible/défaut d’élimination de cellules en apoptose
(3) Dépôt de médiateurs du système immunitaire
(4) Anomalie de présentation de l’antigène
(5) Réponse périphérique excessive du système adaptatif
(6) Défaut de régulation
Les prédispositions monogéniques à la maladie immunitaire
(1) Anomalie du gène AIRE (permettant l’expression intra-thymique d’auto-antigènes exprimé dans les organes périphériques)
- hypoparathyroïdie
- insuffisance rénale
- candidoses cutanéo-muqueuses
(2) Anomalie Fas-FasL = ALPS –> Défaut d’apoptose
- lymphopathie
- splénomégalie
- cytopénie auto-immune
Facteurs de risque environnementaux au développement de maladie auto-immune
(1) Tabac
(2) Infection
- lupus : EBV
- diabète : enterovirus
- thyroïdite : réovirus
- Guillain Barré : CMV, C Pylori
- Anémie hémolytique : mycoplasme
- rhumatisme articulaire strepto A
(3) Taux de vitamine D
(4) Obésité
(5) Régime hypersodé
(6) Microbiote
Physiopathologie du lupus
(1) Accumulation de cellule en apoptose car
- déficit en complément
- surproduction d’IFN-alpha
- altération de la régulation de la réponse immunitaire par polymorphisme CTLA4, PNTP22, FcGammaR
Caractéristique de la maladie auto-immune spécifique d’organe et de la maladie auto-immune non spécifique d’organe
SPECIFIQUE D'ORGANE - Symptomatologie fonctionnelle évidente - Diagnostic aisé - Nombre de marqueurs limité - Auto-anticorps pathogène NON SPECIFIQUE - Symptomatologie fonctionnelle peu claire - Diagnostic difficile - Nombreux marqueurs - Risque de faux positif - Expertise clinicobiologique
Exemple de maladies auto-immunes spécifiques d’organe et de maladies auto-immunes non spécifiques d’organe
SPECIFIQUE D'ORGANE - Diabète - Thyroïdite - Myasthénie - Cytopénie - Anémie de Biermer NON SPECIFIQUE - PAR - Lupus érythémateux systémique - Syndrome de Gougerot Sjögren - Sclérodermie - Syndrome des anti-phospholipides - Vascularite
Sémiologie clinique et biologique d’une maladie auto-immune NON spécifique d’organe
(1) Cutanéo-muqueux : rash, érythrodermie, purpura, nodule, ulcération
(2) Articulations : arthralgie, arthrite
(3) Atteinte viscérale : rein, poumon, hépatique, hématologique, musculaire
(4) Syndrome inflammatoire : VS, CRP, fibrinogène
(5) Biochimie selon l’organe
(6) Hématologie
(7) Marqueur d’auto-immunité : Anticorps antinucléaire
Diagnostic biologique des connectivite
= recherche d’anticorps anti-nucléaire
(1) Test de débrouillage (> si immunofluorescence >30) = sérum du patient + cellule HEP2
- aspect homogène = anti-ADNdb
- aspect moucheté = anti-SS-A / SS-B
- 46 points = anti-centromère
- dans le cytoplasme = anti-synthase
(2) Test de débrouillage avec dilution à 1/320 du sérum du patient
(3) Test de dépistage (= pré-orientation) et d’identification : mise en évidence
- d’Ac anti-Ag soluble (SS-A, SS-B, Sm, RNP, Scl70, Jo1)
- d’Ac anti-ADNdb (test de Farr)
Les anticorps mis en évidence dans le lupus
(1) Spécifique du lupus
- anti-ADNdb
- anti-Sm (associé à des atteintes rénales)
(2) Non spécifique
- anti-Sm/RNP (atteinte systémique et viscérale)
- anti-SS-A/B (atteinte cutanée)
Les Ig polyvalentes : composition
IgG = 95% IgM = 5% IgA = trace
Indication des Ig polyvalente
(1) DIP humoraux :
- alymphocytose B de Brutton
- DICV
(2) Déficits immunitaires humoraux secondaires = immunosubstitution
- immunosuppression
- post-greffe
- LLC, Myélome
- infection bactérienne avec VIH+
(3) Maladie inflammatoire et maladie auto-immune = immunomodulation
- PTAI
- Kawasaki
- GvH chronique
Mécanismes d’action des Ig polyvalente
(1) Interaction avec FcGR
- FcRn = élimination rapide des Ig pathologique
- neutralisation des FcGR activateur
- activation des FcGR inhibiteur via la fonction sialylée
(2) Neutralisation des Ac pathogène (anticorps anti-idiotype contre Fab ou compétition pour l’Ag cible)
(3) Modulation du complément
- inhibition de la formation du complexe d’attaque membranaire
- fixation sur C3/C4
(4) Apoptose par Fas-L
Les types d’immunosuppresseurs
(1) Inhibiteur de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus)
(2) Inhibiteur de mTOR = rapamycine
(3) inhibiteur de la synthèse d’acide nucléique
(4) anticorps monoclonaux
Les inhibiteurs de la calcineurine
- empèche la transcription de NFAT
- agit après engagement du TCR, en amont du signal 1
- effets indésirable
- risque infectieux
- interaction avec macrolide, rifampicine et antifongique
- cancer
- néphrotoxicité
Les inhibiteurs de mTOR
- induit l’apoptose des cellule
- agit e, aval du signal 2
Les mécanismes d’action des anticorps monoclonaux
(1) Anti-TNF
- risque infectieux : tuberculose, respiratoire, opportuniste
- risque tumoral
(2) Anti-CD20 = rituximab
- déplétion B dans le sang et dans une moindre mesure dasn rate et ganglion
- conserve les plasmocytes et les précurseur
- mécanisme = cytotoxicité dépendant des Ac, dépendant du complément, apoptose
(3) Anti-BAFF = cible que les LB autoreactif
(4) Anti-IL5/IL5R : bloque la maturation et la migration extramedullaire
