Génétique Flashcards
Définition de l’anticipation
- aggracation de la maladie de génération en génération
- début des symptômes plus précoce
- évolution plus sévère
Mécanismes moléculaires des mutations instables
(1) Lors de la réplication du brin direct
- formation de structures secondaires sur le brin néoformé –> expansion
- formation de structures secondaires sur le brin matrice –> contraction
(2) Lors de la réplication du brin retardé : formation d’épingles sur les flaps des fragments d’Okazaki (flaps normalement excisé) –> expansion
(3) Défaut de réparation MMR
- formation d’une boucle pendant la réparation
- apparition de grande expansion
Les instabilités selon la méiose
(1) Méiose maternelle : grande expansion dans les régions non codantes sur l’ovocyte primaire par défaut MMR
(2) Méiose paternelle
- tout type d’instabilité par tout mécanisme
- contraction sur spermatogonie lors de la réplication
Les conséquences de l’instabilité
- dans une région non codante = perte de fonction du gène, ARN toxique
- dans une région codante = toxicité de l’ARN ou de la protéine
Présentation clinique de la dystrophie de Steinert
(1) Déficit musculaire avec myotonie : lenteur à la décontraction, steppage (par dérégulation d’épissage d’un canal Cl)
(2) Trouble du rythme et de conduction avec risque de mort subite (par défaut d’épissage de la troponine)
(3) Troubles cognitifs
(4) Troubles endocriniens (par défaut d’épissage du récepteur à l’insuline)
(5) Troubles digestifs
(6) Cataracte précoce (par effet cis = même locus que DMPK)
(7) Calvitie
(8) Atteinte des muscles faciaux = visage allongé, amimie, ptosis, dysphonie
Substratum génétique de la maladie de Steinert
Expansion (CTG)n en 3’UTR (non traduite) du gène DMPK (chr. 19)
- 40% : n=5
- 50% : n entre 11 et 14
- 10% : n entre 19 et 37 –> réservoir pour l’apparition de mutation
- Malade : n>50
Transmission maternelle = expansion
Transmission paternelle =
- petite expansion si n entre 50 et 500
- contraction si n>500
Instabilité somatique –> mosaïsme
Substratum génétique de la chorée de Huntington
= Expansion (CAG)n dans l’éxon 1 du gène HTT (chr. 4) –> toxicité de l’ARN et de la protéine qui entraîne des agrégat nucléaire
- n<37 –> non atteint, transmission stable
- n entre 27 et 35 –> non atteint mais transmission instable (surtout si transmission paternelle)
- n entre 36 et 37 –> possiblement atteint et transmission instable (surtout si transmission paternelle)
- n > 38 –> atteint et transmission instable
Présentation clinique de l’X fragile
Chez la fille : - déficience légère - troubles du comportement Chez le garçon : - déficience intellectuelle - retard du langage - dysmorphie faciale (grande oreille, visage allongé) - macro-orchidie
Pathologies liées à une expansion FMR1
(1) Syndrome de l’X fragile
(2) FXTAS = syndrome neurodégénératif parkinsonien
(3) IOP = insuffisance ovarienne prématurée
Substratum génétique des pathologies liées à une expansion FMR1
= expansion (CGG)n en 5’UTR du gène FMR1
- n < 45 –> normal
- n entre 55 et 200 –> prémutation (FXTAS, IOP par toxicité de l’ARN)
- n > 200 –> syndrome de l’X-fragile
La transmission des maladies mitochondriales
(1) Transmission mendélienne autosomique dominant
(2) Transmission mendélienne autosomique récessif
(3) Transmission mendélienne lié à l’X
(4) Transmission mitochondriale (que par la mère)
Définition de l’héteroplasmie
Existence de plus de un type d’ADNmt dans une même cellule, dans un même tissu, etc
- -> gouverne la séverité de l’atteinte
- -> Effet entonnoir lors de la transmission
Faire le diagnostic de maladies mitochondriales
(1) Bilan métabolique :
- hyperlactatémie
- perturbation de l’équilibre redox par accumulation d’équivalent réduit (NADH, FADH2)
- élévation 3hydroxybutyrate/acétoacétate et lactate/pyruvate
(2) IRM cérébrale :
- anomalie des noyaux gris centraux
- leucodystrophie
(3) IRM spéctrométrique : pic de lactate
(4) Biopsie musculaire :
- fibres rouges déchiquetées en Gomori = prolifération mitochondriale
- augmentation du marquage SDH (complexe II)
- fibres négative au marquage COX
(5) Etude enzymatique
- polarographie (consommation en O2)
- spectrophotométrie (activité des complexes)
(6) Etudes génétiques
- réarrangement
- séquençage ciblé (mutation récurrente)
- séquençage complet
Prise en charge des maladies mitochondriales
(1) Supplémenter en cofacteurs
(2) Alimentation riche en lipide et pauvre en sucre
(3) Eviter le valproate, etc
Raison de la difficulté du conseil génétique dans le cas des transmissions mitochondriales
(1) Seuil d’hétéroplasmie au délà duquel la maladie s’exprime ?
(2) Gène modificateurs
(3) Facteurs environnementaux
