Immuno : Réponse de l'immunité cellulaire (Chap 5)

Question 1

Définir l’immunité cellulaire

Answer 1

L’immunité cellulaire est la branche de l’immunité adaptative dont le rôle est de combattre les infections par des microbes intracellulaires. Ce type d’immunité est assuré par les lymphocytes T.

Question 2

Discuter des lymphocytes T naifs

Answer 2

Les lymphocytes T naïfs recirculent constamment à travers les organes lymphoïdes périphériques à la recherche d’antigènes protéiques étrangers.

Les lymphocytes T naïfs expriment des récepteurs d’antigènes et d’autres molécules qui constituent la machinerie de reconnaissance des antigènes, mais les lymphocytes naïfs sont incapables d’assumer les fonctions effectrices nécessaires à l’élimination des microbes

Question 3

Par quoi est déclenché la différenciation des lymphocytes T naif en cellules effectrices

Answer 3

Afin d’effectuer les fonctions effectrices nécessaires à l’élimination des microbes, les lymphocytes T naïfs doivent être stimulés pour se différencier en cellules effectrices, et ce processus est déclenché par la reconnaissance des antigènes

Question 4

Où a lieu la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T et que ce passe-t-il ?

Answer 4

Ce processus a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires, là où les lymphocytes T naïfs recirculent constamment. Dans ces organes, les antigènes sont apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules dendritiques (cellules présentatrices d’antigènes les plus efficaces). Ainsi, les lymphocytes T naïfs rencontrent pour la première fois les antigènes protéiques dans les organes lymphoïdes périphériques

Question 5

Que se passe-t-il une fois que l’activation des lymphocyte T est faite par l’antigène ?

Answer 5

À la suite de l’activation par l’antigène et d’autres stimulus, les lymphocytes T spécifiques de l’antigène commencent à sécréter des protéines, appelés cytokines. Certaines cytokines stimulent la prolifération des lymphocytes T spécifiques de l’antigène. Le résultat est une augmentation rapide du nombre de lymphocytes spécifiques de l’antigène (expansion clonale).

Une fraction de ces lymphocytes activés passe par un processus de différenciation, qui aboutit à la conversion des lymphocytes T naïfs, donc la fonction est de reconnaître les antigènes microbiens, en une population de lymphocytes effecteurs (dont la fonction est d’éliminer les microbes). Certains lymphocytes T effecteurs peuvent rester dans le ganglion lymphatique et vont avoir pour fonction d’éradiquer les cellules infectées dans le ganglion lymphatique (CD8) ou de produire des signaux qui favorisent la production d’anticorps contre les microbes par les lymphocytes B (CD4). Certains lymphocytes T effecteurs quittent les organes lymphoïdes, où ils se sont différenciés à partir des lymphocytes T naïfs, pénètrent dans la circulation sanguine, et migrent vers n’importe quel site d’infection, où ils sont en mesure d’éradiquer l’infection.

Question 6

Que deviennent les lymphocytes T qui ne sont pas utilisés pour détruire l’antigène (lymphocyte T effecteur)?

Answer 6

Les autres cellules filles des lymphocytes T ayant proliféré en réponse à l’antigène se différencient en lymphocytes T mémoires, dont la durée de vie est longue. Ils sont fonctionnellement inactifs et recirculent pendant des mois ou des années, prêts à répondre rapidement à de nouvelles expositions au même germe

Question 7

Qu’arrive-t-il au lymphocyte T effecteurs une fois l’infection éradiquée ?

Answer 7

Lorsque les lymphocytes T effecteurs éliminent l’agent infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et la différenciation des lymphocytes T sont également éliminés. Il en résulte que le clone de lymphocytes spécifiques de l’antigène ayant présenté une expansion importante meurt, permettant ainsi au système de retourner à son état de repos initial

Question 8

Discuter des récepteurs d’antigènes des lymphocytes T?

Answer 8

Le récepteur d’antigènes des lymphocytes T (le TCR) et le corécepteur CD4 ou CD8 reconnaissent ensemble le complexe formé par les antigènes peptidiques et les molécules du CMH sur les CPA. Cette reconnaissance constitue le premier signal (ou signal de déclanchement) induisant l’activation des lymphocytes T.

Le TCR exprimé sur la plupart des cellules T est composé d’une chaîne α et d’une chaîne β qui participent toutes les deux à la reconnaissance de l’antigène. Le TCR d’un lymphocyte T spécifique d’un antigène peptidique reconnaît le peptide présenté et reconnaît simultanément les résidus de la molécule du CMH qui sont situés autour du sillon de liaison au peptide.

La spécificité de CD4 et de CD8 pour différentes classes de molécules du CMH et les voies distinctes d’apprêtement des antigènes vacuolaires et cytosoliques assurent que les « bons » lymphocytes T répondent aux différents microbes.

Deux ou plusieurs TCR et corécepteurs doivent être engagés simultanément pour déclencher la réponse du lymphocyte T, car les cascades de signalisation biochimiques appropriées ne peuvent être activées que si plusieurs TCR et corécepteurs sont rassemblés.

Un lymphocyte T ne peut répondre que s’il rencontre une série de complexes peptide-CMH sur une CPA et chaque lymphocyte doit interagir avec un antigène (les peptides accrochés au CMH) pendant une période prolongée, au moins plusieurs minutes ou à plusieurs reprises, afin de générer suffisamment de signaux biochimiques pour induire une réponse.

Question 9

Que se passe-t-il lorsque les antigène sont ingérés par les CPA?

Answer 9

Lorsque les antigènes protéiques sont ingérés dans des vacuoles par les CPA à partir du milieu extracellulaire, ces antigènes sont apprêtés en peptides qui sont présentés par les molécules de classe II. En revanche, les antigènes protéiques qui sont présents dans le cytoplasme sont apprêtés en peptides qui sont présentés par les molécules de classe I.

Question 10

Discuter du rôle du CD3 dans l’activité cellulaire

Answer 10

Le TCR est associé de manière non-covalente à un complexe de trois protéines (le CD3) et à un homodimère d’une autre protéine de signalisation, appelée chaîne ζ (zéta). Le TCR, CD3 et la chaîne ζ forment le complexe du TCR.

Dans le complexe du TCR, la fonction de reconnaissance de l’antigène est assurée par les chaînes variables α et β du TCR, tandis que la fonction de signalisation (transmission des signaux) est effectuée par les protéines CD3 et ζ.

Question 11

Quel est le rôle des molécules d’adhérence?

Answer 11

Les molécules d’adhérence présentes sur les lymphocytes T reconnaissent leurs ligands sur les CPA et stabilisent la liaison des lymphocytes T aux CPA. La plupart des TCR se lient avec une faible affinité aux complexes peptides-CMH pour lesquels ils sont spécifiques

Question 12

Donner une raison à la faible reconnaissance des TCR

Answer 12

Une des raisons éventuelles de cette faible reconnaissance est que les lymphocytes T subissent une sélection positive au cours de leur maturation en cas de reconnaissance faible des antigènes du soi, et que leur capacité à reconnaître des peptides microbiens étrangers est fortuite et non prédéterminée.

Question 13

Que doit-il se passer pour induire un réponse productive au niveau des lymphocytes T?

Answer 13

Pour induire une réponse productive, la liaison des lymphocytes T aux CPA doit être stabilisée pendant une période suffisamment longue pour que le seuil de signalisation nécessaire soit atteint. Cette fonction de stabilisation est assurée par des molécules d’adhérence se trouvant sur les lymphocytes T dont les ligands sont exprimés sur les CPA. La plus importante de ces molécules d’adhérence appartient à une famille de protéine hétérodimère, les intégrines. La principale intégrine des lymphocytes T participant à la liaison aux CPA est la molécule LFA-1, dont le ligand sur les APC porte le nom d’ICAM-1.

Question 14

Discuter des intégrines dans la stimulation des récepteurs des lymphocytes T

Answer 14

Les intégrines jouent un rôle important dans la stimulation des réponses des lymphocytes T aux antigènes microbiens. Si un lymphocyte T est exposé à des chimiokines produites dans le cadre d’une réponse immunitaire innée contre une infection, les molécules LFA-1 de ce lymphocyte T passent à l’état de haute affinité et se regroupent en quelques minutes. Il en résulte que les lymphocytes T se lient fortement aux CPA au niveau des sites d’infection.

Question 15

Dequoi dépend l’activation des lymphocytes T?

Answer 15

L’activation complète des lymphocytes T dépend de la reconnaissance des molécules de costimulation se trouvant sur les CPA. Les molécules de costimulation sont les « seconds signaux » nécessaires à l’activation des lymphocytes T (ch.2 + ch.3).

Le nom de costimulateurs provient du fait que ces molécules fournissent aux lymphocytes T des stimuli qui agissent conjointement avec la stimulation par l’antigène. Les costimulateurs les mieux définis pour les lymphocytes T sont deux protéines apparentées désignées par les sigles B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86), présentes sur les CPA et dont l’expression est fortement augmentée lorsque les CPA rencontrent des microbes.

Ces protéines B7 sont reconnues par un récepteur appelé CD28, qui est exprimé sur tous les lymphocytes T.

Question 16

Discuter des adjuvants

Answer 16

Les antigènes protéiques, notamment ceux qui sont utilisés comme vaccins, ne parviennent pas à déclencher des réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T. Par contre, si ces antigènes sont administrés avec des substances qui activent les macrophages et d’autres CPA, on peut en déclencher. Ces substances, appelées adjuvants, fonctionnent principalement en induisant l’expression de molécules de costimulation sur les CPA et en faisant sécréter, par ces cellules, des cytokines qui activent les lymphocytes T. Donc les adjuvants transforment des antigènes protéiques inertes en imitations de microbes pathogènes.

Question 17

Discuter de l’activation des lymphocytes T CD8+

Answer 17

L’activation des lymphocytes T CD8+ est stimulée par la reconnaissance des peptides associés aux molécules du CMH de classe 1 et nécessite une costimulation et/ou des lymphocytes T auxiliaires (CD4+).

Une caractéristique inhabituelle de l’activation des lymphocytes T CD8+ est que son déclenchement requiert souvent que l’antigène cytoplasmique d’une cellule soit présenté d’une manière croisée par des cellules dendritiques. Une autre caractéristique des lymphocytes T CD8+ est que leur différenciation en CTL (Cytotoxix T lymphocytes) peut requérir l’activation concomitante des cellules T auxiliaires CD4+.

Question 18

VRAI ou FAUX

Lors de la reconnaissance des antigènes et des molécules de costimulation, les lymphocytes T expriment des protéines qui participent à la prolifération, à la différenciation et aux fonctions effectrices des lymphocytes.

Answer 18

VRAI

Question 19

VRAI ou FAUX

Les lymphocytes T naïfs qui n’ont pas rencontré d’antigènes (cellules au repos) présentent un fort niveau de synthèse de protéines.

Answer 19

FAUX

C’est quelques minutes après la reconnaissance de l’antigène, une transcription et une synthèse protéique nouvelles sont observées dans les lymphocytes T activés.

Question 20

Quelles sont les voies biochimiques qui relient la reconnaissance de l’antigène aux réponses des lymphocytes T?

Answer 20

L’activation des enzymes

Le recrutement des protéines adaptatrices

La production de facteurs de transcription actifs

** Ces voies biochimiques sont déclenchées par l’agrégation des TCR (interconnexion), et se déroulent au niveau ou à proximité des complexes des TCR. Plusieurs TCR et corécepteurs sont rassemblés lorsqu’ils se lient aux complexes CMH-peptide, qui se jouxtent sur les CPA. En outre, il se produit une redistribution très organisée d’autres protéines sur les membranes des CPA et des lymphocytes T au niveau du point de contact intercellulaire, de telle manière que les complexes TCR, les corécepteurs CD4/CD8 et CD28 coalescent (?) au centre et les intégrines se déplacent pour former un anneau périphérique. Cette région « de contact » entre la CPA et le lymphocyte T, qui comprend les protéines membranaires redistribuées, est appelée synapse immunologique.

Question 21

Compléter la phrase :

Les chaînes CD3 et ζ contiennent des motifs riches en tyrosine, appelés __________, qui jouent un rôle essentiel dans la______________.

Answer 21

Les chaînes CD3 et ζ contiennent des motifs riches en tyrosine, appelés ITAM, qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation.

Question 22

Discuter de la première voie de signalisation intracellulaire

Answer 22

L’activation de la voie de la phosphorylation de la chaîne ζ et de la voie de ZAP-70 est la première voie de signalisation. En bout de ligne, cette voie permet d’activer des gènes et de les transcrire grâce au facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT), qui est un facteur de transcription dont l’activation dépend des ions Ca2+. Grâce à la NFAT, il y a production d’interleukine-2 (IL-2) qui est le facteur de croissance des lymphocytes T.

Question 23

Discuter de la deuxième voie de signalisation intracellulaire

Answer 23

La deuxième voie de signalisation sont les voies Ras/Rac-MAP kinase passent par les protéines, Ras et Rac, qui sont activées biologiquement lorsqu’elles lient la guanosine triphosphate (GTP) qui, en bout de ligne, sont responsables de la formation du facteur de transcription actif AP-1, qui amplifie la transcription de plusieurs gènes des lymphocytes T.

Question 24

Discuter de la troisième voie de signalisation

Answer 24

La troisième voie participant à la signalisation du TCR comprend l’activation de l’isoforme θ de la sérine-thréonine kinase dite protéine-kinase C (PKC-θ) et l’activation d’un facteur de transcription, NK-κB. Cette voie amène également l’activation de la transcription de plusieurs gènes

Question 25

À quoi servent Les différents facteurs de transcription (NFAT, AP-1 et NF-κB)?

Answer 25

Les différents facteurs de transcription (NFAT, AP-1 et NF-κB) stimulent la transcription et la production consécutive de cytokines, de récepteurs de cytokines, d’inducteurs du cycle cellulaire et de molécules effectrices comme CD40L. Tous ces signaux sont déclenchés par la reconnaissance de l’antigène, car la liaison du TCR et est nécessaire pour assembler les molécules de signalisation et induire leur activité enzymatique.

Question 26

Quelle est la première cytokine à être produite par les lymphocytes T CD4+?

Answer 26

La première cytokine à être produite par les lymphocytes T CD4+ (dans un délai de 1 à 2 heures après l’activation, est l’interleukine-2 (IL-2).

En outre, l’activation stimule rapidement la capacité des lymphocytes T à se lier et à répondre à l’IL-2, en régulant l’expression du récepteur de l’IL-2. Le récepteur à haute affinité pour l’IL-2 est une molécule à trois chaînes. Les lymphocytes T naïfs expriment deux chaînes de signalisation pour ce récepteur, mais n’expriment pas la chaîne qui permet au récepteur de se lier à l’IL-2 avec une haute affinité.

Question 27

VRAI ou FAUX

l’IL-2 produite par un lymphocyte T stimulé par un antigène se lie de préférence au même lymphocyte T et agit sur celui-ci.

Answer 27

VRAI

Question 28

Quelle est la principale action des interleukines-2

Answer 28

La principale action des interleukines-2 est de stimuler la prolifération des lymphocytes T; pour cette raison, l’IL-2 porte également le nom de facteur de croissance des lymphocytes T. De plus, cette interleukine (IL-2) est nécessaire à la survie et à la différenciation des lymphocytes T effecteurs et régulateurs

Question 29

Quel est le rôle des lymphocytes effecteurs T auxiliaires Th1?

Answer 29

Les lymphocytes effecteurs T auxiliaires Th1 stimulent l’ingestion et la lyse des microbes par les phagocytes, un processus essentiel de l’immunité cellulaire.

Question 30

Quel est le rôle des lymphocytes effecteurs T auxiliaire Th2?

Answer 30

Les lymphocytes effecteurs T auxiliaire Th2 stimulent l’activité immunitaire des éosinophiles, qui est indépendante des phagocytes et particulièrement efficace contre les helminthes (vers parasites)

Question 31

Quel est le rôle des lymphocytes effecteurs T auxiliaires Th17?

Answer 31

Les lymphocytes effecteurs T auxiliaires Th17 sécrètent la cytokine IL-17 et l’IL-22 et sont les principaux médiateurs de l’inflammation dans plusieurs réactions immunitaires

Question 32

Discuter des CTL (cytotoxic T lymphocytes)

Answer 32

Les lymphocytes T CD8+ activés par l’antigène et les molécules de costimulation se différencient en CTL (cytotoxic T lymphocytes) qui ont la capacité de tuer les cellules infectées exprimant l’antigène. Elles induisent la mort par apoptose des cellules infectées

Question 33

Identifier la source des cellules T mémoire et leur rôle

Answer 33

Une fraction des lymphocytes T activés par un antigène se différencient en cellules mémoire à longue vie. Ces cellules T mémoires peuvent se trouver dans les organes lymphoïdes, dans les muqueuses et en circulation. Elles requièrent des signaux provenant de certaines cytokines, entre autres l’IL-7, afin de rester en vie.

Une sous-population de cellules T mémoire, appelées cellules mémoire centrales, peuplent les organes lymphoïdes et sont responsables d’une expansion clonale rapide après un nouveau contact avec l’antigène.

Une autre sous-population, composée de cellules mémoires effectrices, est présente dans les muqueuses et exerce des fonctions effectrices rapides lors de la réintroduction de l’antigène dans ces sites

Question 34

Expliquer ce qui se passe lorsque l’infection est éliminée

Answer 34

Lorsque l’infection est éliminée et que les stimuli responsables de l’activation des lymphocytes ont disparu, un grand nombre des cellules qui ont proliféré en réponse à la présence de l’antigène sont privées de facteurs de survie. Il en résulte que ces cellules meurent par un processus d’apoptose.

La réponse persiste pendant 1 à 2 semaines après l’éradication de l’infection, et le seul signe qu’une réaction immunitaire élaborée par les lymphocytes T s’est produite est la présence d’un pool de lymphocytes mémoire survivants.