Immuno 4 - Tolérance et immunodéficience (ch.9,11,12)

Question 1

1. Tolérance immunitaire:

Qu’est-ce que la tolérance immunitaire et l’auto-immunité?

Différencier tolérance centrale et périphérique.

Answer 1

Tolérance: absence aux Ag du soi (tolérogènes) qui est induite dans les organes lymphoides primaires (tolérance centrale dans le thymus et la moelle osseuse) et secondaires (tolérance périphérique dans les ganglions) en éliminant les lymphocytes B et T auto-réactifs.

Auto-immunité: échec de la tolérance aux AG du soi

Question 2

1. Tolérance immunitaire:

Décrire la tolérance centrale et périphérique des lymphocytes T.

Answer 2

Tolérance centrale:

1. Apoptose via sélection négative des LT CD4+ et CD8+:
   
   • Grâce au gène AIRE qui permet au C dendritiques et épithéliales du thymus d’exprimer des protéines de d’autres organes.
   • Sans gène AIRE, LT autoréactive mature et sorte du thymus.
2. Formation de LT régulateurs
   
   • ​​LT immature qui réagissent avec Ag du soi peuvent être transformé en LT régulateur où ils migreront avec les tissus périphériques.

Tolérance périphérique:

1. Anergie
   
   • ​Lorsqu’absence de costimulation adéquate (B7) ou lors d’expression de récepteurs inhibiteurs > provoque absence de réponse lorsque LT reconnaissent Ag du soi
2. Suppression immune par les Treg selon les mécanismes suivant:
   
   • ​Cytokines (IL-10 et TGF-bêta) inhibe activation des lymphocytes
   • Expression du CTLA-4 qui bloque ou épuise les molécules de costimulation des APC (B7)
   • Consommation accrue de l’IL-2
3. Délétion par apoptose des LT mature
   
   • ​​Reconnaissance des AG du soi déclenche l’apoptose des lymphocytes autoréactifs par les mécanismes suivants:
     
     • ​Protéines pro-apoptotiques induites
     • Coexpression des récepteurs de mort cellulaire et leurs ligands

Question 3

1. Tolérance immuniaire:

Décrire la tolérance centrale et périphérique des lymphocytes B.

Answer 3

Tolérance centrale:

1. Modification de la spécifité des réceoteurs (révision)
   
   • production d’une nouvelle chaîne légère d’Ig
2. Sélection négative (délétion)
   
   • reconnaissance d’un auto-antigène = apoptose
3. Anergie
   
   • expression réduite d’un récepteur contre un Ag du soi
   • Cellule incapable d’être activée

Tolérance périphérique:

1. Anergie
   
   • absence de stimulation par les LT autoréactifs
   • inactivation fonctionnelle
2. Délétion
   
   • apoptose résultant de la stimulation des LT
   • Interaction FasL (LT) et Fas (LB anergique) > apoptose
3. Régulateur des récepteurs inhibiteurs
   
   • leur expression permet d’éviter l’activation des LB

Question 4

2. Auto-immunité

Définition

% population touchée

Facteurs de risque

Answer 4

Définition: réponse immunitaire dirigée contre des AG du soi

% population touché : 2 à 5%

Facteurs de risque:

1. Gènes de suceptibilité
   
   • Contribution des gènes du CMH
     
     • Certaines allèles du CMH corrèlent avec un risque accru de mx auto-immune. Ex: HLA-B27 et spondylite ankylosante
     • Allèle pathologique ne pas elle-même la maladie
   • Gène non-HLA
     
     • Exemple: AIRE, FOXP3, FAS
2. Infections
   
   • Rupture de la tolérances des LT 2° sitmulation par APC après avoir été activé par pathogène.
   • Lésions tissulaires qui provoquent libération d’AG
   • Mimétismes moléculaires entre Ag bactéries et AG du soi ce qui cause rx croisée
   • Altération de la structure chimique des AG du soi
3. Autres facteurs environnementaux
   
   • Soleil
   • Tabac
   • Substances toxiques et dangereuses

Question 5

3. Hypersensibilité

Définir hypersensibilité vs mx autoimmune

Answer 5

Hypersensibilité: rx immunitaire exagérée ou inappropriée face à des AG + induction possible de lésion tissulaires ou rx inflammatoires

Maladie autoimmune: réponse immunitaire dirigée contre des AG du soi

Question 6

3. Hypersensibilité:

Nommer les 4 types d’hypersensibilités selon la classification de Gell et Coombs, ainsi que l’immunité impliquée.

Answer 6

1. Type 1: réaction immunitaire immédiate (allergie)
   
   • Immunité humorale (IgE)
2. Type 2: Maladie déclenchée par des anticorps
   
   • Immunité humorale (IgG et/ou IgM)
3. Type 3: maladie déclenchée par des complexes immuns
   
   • Immunité humorale (IgG et/ou IgM)
4. Type 4: Maladie induite par les lymphocytes et les macrophages
   
   • Immunité cellulaire

Question 7

3. Hypersensibilité

Concernant l’hypersensibilité de type 1 “hypersensibilité immédiate”:

• Par quoi est-elle provoquée?
• Que produit-elle?
• Expliquer sa physipathologie.
• Donner un synonime
• Définir allergène et atopie

Answer 7

Provoquée par: médiateurs libérés des mastocytes et des basophiles

Production : d’anticorps IgG suite à l’activation des lymphocytes Th2

Physipathologie:

1. 1ère phase (phase de sensibilisation)
   
   • Contact entre un allergène et un hôte génétiquement susceptible >> production IgE > IgE se fixent aux récepteurs membranaires des mastocytes et basophiles
   • aSx
2. 2ème phase (phase de réaction clinique)
   
   • ​​Contacts subséquents: AG se fixent aux IgE situés sur les récepteurs membranaires des mastocytes
   • Libération immédiate de médiateurs chimiques (histamine) qui cause:
     
     • ​vasodilation
     • ↑ perméabilité vasculaire
     • Contraction des muscles lisses
     • Production de mucus/prurit/douleur

Synonime: allergie

Allergène : AG qui déclenche un rx d’allergie chez des individus prédisposés

Atopie: tendance génétique à développer des réponses Th2 contre des protéines de l’environnement. Facilité à produire IgE.

Question 8

3. Hypersensibilité

Concernant l’hypersensibilité de type 2:

• Définition
• Physipathologie
• Mécanismes effecteurs

Answer 8

Définition: mx déclenchée par AC plus souvent dirigés contre Ag du soi

Physiopathologie:

1. AG du soi induisent production d’auto-anticorps (IgM/IgG)
2. Les auto-AC se fixent sur ces antigènes cellulaires et tissulaires
3. Conséquences:
   
   1. Rx inflammatoire vie activation du complément
   2. Opsonisation et phagocytose
   3. Interférence avec les fonctions cellulaires normales

Mécanismes effecteurs:

1. Inflammation déclenchée par l’activation du complément
2. Opsonisation et phagocytose
3. Réponse physiologiques anormales sans lésion tissulaire ou cellulaire

Maladies associées à l’hypersensibilité de type 2:

1. Syndrome de Goodpasture
2. Anémie hémolytique auto-immune
3. Myasthénie grave
4. Hyperthyroïdie de Graves

Question 9

3. Hypersensibilité

Concernant l’hypersensibilité de type 3:

Par quoi est-elle causée?

Quels AC sont impliqués?

Quelle autre structure immunitaire est impliquée?

Nommer une maladie associée.

Answer 9

Causée par le dépôt de complexes immuns AG-AC

AC de type IgG ou IgM

Activation du complément causant ainsi l’attactrion des neutrophiles et l’agrégation des plaquettes

Maladie associée: maladie sérique:

Question 10

3. Hypersensibilité

Concernant l’hypersensibilité de type 4:

Définition

Physipathologie

Maladies associées

Answer 10

Définition:
Hypersensibilité retardée induite par les LT provoquant des réactions auto-immunes généralement dirigées contre les AG cellulaires à distribution restreinte (donc pas de maladies systémiques).

Physiopathologie:

1. Contact entre les AG et les LT sensibilisés
2. Lésions tissulaires:
   
   • CD4+ : inflammation induite par des cytokines
   • CD8+ : effet cytotoxiques (lyse cellulaire)

Maladies associées:

1. Sclérose en plaque
2. Réaction à l’herbe à puces (sumac)
3. Dermatite de contact au nickel
4. Syndrome de Steven-Johnson

Question 11

4. Immunodéficience

Définition

Comment peuvent se manifester des immunodéficiences?

Décrire les deux types d’immunodéficiences.

Incidence

Manifestations cliniques

Answer 11

Défintion: état de dysfonctionnement du système immunitaire

Peuvent se manifester par:

1. Susceptibilité accrue aux infections (infections sévères/et opportunistes)
2. Contrôl inadéquat de la réponse immune au soi (auto-immunité)
3. Un contrôle inadéquat de la réponse immune au non-soi (hypersensibilités)
4. Mécanismes anti-néoplasiques insuffisants (cancers)

Deux types:

1. Congénitales (primaires):​
   
   • ​​proviennent d’un défaut génétique
   • peuvent se manifester très tôt dans la vie ou même à l’âge adulte
2. Acquises (secondaires):
   
   • proviennent de facteurs étrangers à l’hôte (infections, intoxications, carences nx, tx médicaux)

Incidence: 1/500 en occident

Manifestation cliniques:

• Degré divers
• Peut être mortel dans les 1er mois de vie pour les déficitis combinés sévères et aSx chez la majorité des pts déficients en IgA.
• Condition médicale sous-dx comprenant de multiples conditions rares (+ de 200 entités reconnus)

Question 12

4. Immunodéficience: immunodéficience primaires

Décrire la classification fonctionnelle

Answer 12

1. Défaut de maturation des lymphocytes
2. Défaut d’activation et de fonction des lymphocytes
3. Anomalies de l’immunité innée

Question 13

4. Immunodéficience : immunodéficiences primaires

Concernant le déficit immunitaire combiné sévère (SCID):
Définir
Quand se présente-il? Quels sont les Sx?
Est-ce mortel? Quel est le tx?
Quelles sont les causes?
Donner des example.

Answer 13

Définition: maturation anormale des LT (+/- LB) entraînant une quasi absence de l’immunité cellulaire et humorale

Présentation: dans les 1er mois de la vie avec retard de croissance, D°, infections opportunistes/sévères et généralement lymphopénie importante

Mortalité et tx: mortel à court-moyen terme en l’absence de reconstituion immune (greffe de C souche hématopoïétiques)

Causes:

1. Lié à l’X (mutation 𝜸c), JAK3 et IL-7R ➡ absence de réponse aux cytokines
2. Déficit en ADA ou PNP ➡ accumulation métabolites tociques dans les lymphocytes en développement
3. Déficit en RAG1, RAG2, Artemis ➡ recombinaison somatique des gènes des récepteurs lymphocytaires entravée ➡ répertoir de récepteurs restreint

Exemples:

1. Bubble boy
2. HSCT
3. Syndrome d’Omenn

Question 14

4. Immunodéficience : immunodéficiences primaires

Syndrome de DiGeorge:
Définir
Décrire variation de la maladie
Manifestations clinique

Answer 14

Définition: défaut de fusion des 3e et 4e arcs branchiaux dans l,embryogénèse entraînant entre autres une hypoplasie/aplasie thymique.

Décrire variation de la maladie: varie du SCID à la lymphopénie légère autorésolutive selon la qté de thyme et le développement +/- complet des LT

Manifestations clinique: phénotype DiGeorge, anomalies cardiaques/ORL/parathyroides/psychiatriques

Question 15

4. Immunodéficience : immunodéficiences primaires

Déficit en HLA de classe II
Autre nom
Définir
Manifestations cliniques
Taux de survie?

Answer 15

Autre nom: Syndrome des lymphocytes nus

Définition: Mutation gène facteurs de transcription des protéines CMH-II ➡ pas de présentation d’AG efficace au LT-CD4+

Manifestations cliniques:

1. taux CD4+ bas et secondairement, CD8+ et LB secondairements inefficaces
2. Infections répétées et opportunistes dès le bas âge

Taux de survie: très faible même si greffe C souches hématopoïétiques car absence HLA-II au thymus (sélection positive déficiente).

Question 16

4. Immunodéficience : immunodéficience primaires

Syndrome hyper-IgM:

Définir

Décrire les deux types

Answer 16

Définition:
Immunodéficience caractérisée par des IgM normaux ou augmentés et des IgA/IgA effondrées car absence de commutation isotypique.

Deux types:

1. Déficit en CD40L (lié à l’X) ou CD40
   
   • atteinte humorale et cellulaire
   • infections bactériennes et opportunistes
2. Déficit en AID
   
   • atteinte surtout humorale
   • infections surtout bactériennes

Question 17

4. Immunodéficience: immunodéficiences primaires

Immunodéficience commune variable

Définir

Quand se présente-t-elle?

Est-elle fréquente?

Manifestations cliniques

Answer 17

Définition: ensemble de défauts dans l’activation des LB (et +/- des LT)

Présentation: déclaration tardive, vers la 3ème décade

Fréquence: la + fréquente (regroupement de multiples entités cliniques comparables)

Manifestations cliniques (varie selon sous-types):

1. ↓IgG, IgA et IgM avec anomalie fct immunité humorale
2. Infections
3. Autoimmunité
4. Lymphoprolifération

Question 18

4. Immunodéficience : immunodféciences primaires

Défaut d’adhésion leucocytaire:

Définir pathologie

Manifestations cliniques

Answer 18

Définition:
Mutation des gènes codant pour les intégrines des leucocytes qui entraine absence d’adhésion à la paroi vasculaire ce qui rend le recrutement leucocytaires au site d’infection inadéquat.

Manifestation clinique:

1. Infection cutanées/muqueuses/profondes (ulcère cutané)
2. Chute retardée du cordon ombilical / ompahlite
3. Gingivo-stomatite chronique
4. Peu purulentes, mais leucocytose très élevée dans le sang

Question 19

4. Immunodéficience : immunodféciences primaires

Anomalies de la phagocytose

Définir pathologie

Est-ce lié à l’X?

Manifestations cliniques

Quel test peut être fait?

Answer 19

Définition:
Regroupe qqes entités clinique 2° maladie granulomateuse chronique causée par dysfct oxydase des phagocytose (mutation sous-unité) ➡ phagocytose possible mais pas de digestion dans le phagolysosome

Lié à l’X: dans 65% des cas

Manifestations cliniques:

1. Granulomes
2. Abcès
3. Pneumonies et pneumatocèles
4. MII

Test de NBT

Question 20

4. Immunodéficience : immunodéficiences primaires

Déficits du complément

Définir

Variation de la présentation clinique dépend de?

Manifestation clinique

Manifestation clinique déficit en C1 estérase

Answer 20

Définition:
Protéine ou régulation déficiente du complément

Présentation varie selon: protéine inadéquate

Manifestations cliniques:

1. Infections locales et disséminées
2. Autoimmunité
3. aSx

Manifestation clinique déficit en C1 estérase:
Angioedème hériditaire de cause bradykinique

Question 21

4. Immunodéficience

Traitements

Answer 21

1. Tx pour déficits humoraux (déficits AC)
   
   • ATB prophylaxique
   • IVIG/SCIG
2. Tx pour déficits cellulaires et combinés:
   
   • ATB prophylaxique + IVIG/SCIG
   • Greffe SCH et thymus (DiGeorge)
   • Remplacement enzymatique (ADA)
   • Immunostimulation
   • Thérapie génique

Question 22

5. VIH

Décrire la composition du rétrovirus.

Answer 22

Le virus de l’immunodéficience humaine est composé:

1. 2 brins d’ARN dans une nucléocapside protéique enrobé d’une enveloppe lipidique dérivé de l’hôte
2. Des glycoprotéines de surface dont la gp120 qui se lie à:
   
   • CD4 (LT auxiliaire)
   • CXCR4 (LT)
   • CCR5 (macrophages, cellule dendritique)
3. Transcriptase inverse:
   
   • enzyme permettant synthèse ADN viral
4. Intégrase:
   
   • enzyme permettant d’intégrer ADN transcrit à celui e l’hôte

Question 23

5. VIH

Décrire le cycle viral

Answer 23

1. Liaise phage à la cellule hôte
2. Pénétration: ARN viral entre dans la cellule
3. Biosynthèse: réplication et intégration de l’ADN virale
4. Phase latente
5. Cytokine activation ➡ formation d’autres phages
6. Exocytose des nouveau phages

Question 24

5. VIH

Quels sont les modes de transmission du VIH?

Answer 24

1. Rapport sexuel (sécrétions, sang)
2. Aiguilles/matériel contaminé(e)s
3. Produits sanguins
4. Transmission verticale
5. Allaitement

Question 25

5. VIH Décrire les effets pathogènes du VIH?

Answer 25

1. Infection cellules dendritique, macrophages et CD4+ 2. Destruction des CD4 infectés (en partie éliminé par CD8) 3. Provirus latent activés par infection 4. Mort cellulaire \> C infectées dû à activation chronique et ↑ apoptose 5. Long-terme: perte architecture des organes lymphoïdes \> contribue à épuisement immunitaire ( régénération lymphocyte + en + difficile)

Question 26

5. VIH Décrire l'évolution clinique de la maladie.

Answer 26

1. Syndrome virémique aigu: * fièvre + fatigue de qqes jours 2. Phase de latence +/- longue avec destruction progressive du pool de CD4 + destruction architecture organes lymphoides 3. SIDA: * CD4 très bas (\< 200 C/mm3) * Ingections opportunistes * Cancers secondaires (lymphome B et sarcome Kaposi) * Cachexie, démence * leucoencéphalite

Question 27

5. VIH Pourquoi notre système immunitaire ne vient-il pas à bout du VIH?

Answer 27

1. Infection qui atteint le coeur du système immunitaire: CD4+ * Si CD4+ détruit affecte aussi efficacité macrophages, CD8 et LB 2. Mutation des Ag de la capsides rendre AC inefficaces 3. ↓ CMH-I sur C infectées protège virus des CD8+

Question 28

5. VIH Décrire les stratégies de prévention et de traitement du VIH.

Answer 28

**_Prévention:_** 1. Essentielle malgré progrès tx 2. Protection sexuelle 3. PrEP 4. Soutient et suivi clientèle UDIV 5. TX produits sanguins 6. Tx grossesse 7. Vaccination en développement malgré ++ difficultés **_Traitement:_** 1. Trithérapie d'inhibiteurs de la réplication/intégration ADN virale ( transcriptase inverse et protéase) 2. Avantages: 1. ↓ dommage immun et prolongation phase de latence (maintient CD4 le + élevé possible et maintient charge virale indétectable) 2. ↓ SIDA et mortalité 3. Effet à long terme? inconnus, absence d'éradication infection 4. Multiples effets secondaires