II- 6. Le caryotype et les anomalies chromosomiques constitutionnelles Flashcards
Etude des chromosome humains ou cytogénétique
- permet de mettre en évidence de nombreux remaniements chromosomes
→ constitutionnelle : présents dès la conception ou lors des premières divisions du zygote
→ acquis : ou somatique : apparaissent dans une cellule au cours de la vie d’un individu. ces remaniements sont fréquemment retrouvés dans des cellules tumorales.
Les remaniements chromosomiques peuvent toucher tous les chromosomes.
- Le terme remaniement est plutôt utilisé si celui-ci est équilibré (pas de perte ou de gain de matériel).
- En cas de déséquilibre, on parlera plutôt d’anomalies chromosomiques. On distingue les anomalies de nombre, et les anomalies de structure.
Récemment de nouvelles techniques de cytogénétique moléculaire ont fait leur apparition : il s’agit de l’hybridation in situ fluorescentes (FISH) et de l’hybridation génomique comparative sur puces à ADN (CGH array). Ces techniques plus résolutives ont permis de mettre en évidence des déséquilibres non visibles par un caryotype classique (Copy Number Variation ou CNV de taille submicroscopiqie : syndrome microdélétionnel, microduplications, anomalies chromosomiques critiques?)
Anomalies chromosomiques constitutionnelles : épidémiologie
- les données épidémiologiques sont largement sous-estimées puisqu’elles ont été établies avant l’avènement des techniques d’identification par bandes des chromosomes (sous-évaluation des anomalies de structure en particulier)
- les anomalies chromosomiques subissent une forte sélection de la conception à la naissance (anomalies non viables, avortements spontannés reconnus ou non car parfois strs précoces). Parmi les avortements au 1er trimestre (15% des grossesse reconnues), la proportion d’anomalies chromosomiques s’élèvent à 50%.
Cette proportion, diminue drastiquement si l’on considère les avortements tardifs et les enfants morts-nés.
Les données estimaient l’incidence d’anomalies chromosomiques à environ 6 pour 1000 naissances. Parmi les anomalies de nombre, les dysgonomiques sont relativement fréquentes notamment les caryotypes 47,XXX 47,XXY, 47, XYY (environ 2/1000 naissances). Les trisomies autosomiques ont une fréquence,ce de 1,4/1000 avec 1,2/1000 de trisomie 21. La généralisation du DPN pour la trisomie 21 a fait fortement chuter cette fréquence qui est actuellement de l’ordre de 0,5/1000/
La fréquence des anomalies de structure est d’environ 2,7/1000 naissances, les translocations équilibrées (robertsoniennes et réciproques) état largement majoritaires.
L’utilisation d’un marquage en bande a fait augmenter l’incidence totale à 9/1000 dont 5/1000 de remaniements équilibrés, et on estime que la CGH array peut mettre en évidence un CNV pathogène non visible au caryotype chez 15% des patients avec syndrome malformatifs.
Anomalies de nombre
Ces anomalies peuvent toucher aussi bien les chromosomes sexuels que les autosomes, la plupart de ces anomalies sont à l’origine de fausses couches spontanées.
- aneuploïdies
- polyploïdies
- mosaïcisme
- chimérique
Aneuploïdies
= modification du nombre total de chromosomes
- définies par une perte ou un gain d’un ou de qq chromosomes. ce sont les plus fréquents anomalies de nombre. A ‘tata homogène, elles résultent d’une non-disjonction lors de la division méiotique (1ere ou 2e division).
→ gamète avec un chromosome surnuméraire 51 paire + 1 chromosome- et gamète avec gamète manquant - ces non-disjonctions ont fréquemment lieu dans les gamètes maternel.
- l’âge maternel est le principal et seul facteur étiologiquement connu
• Trisomies : présence d’un chromosome surnuméraire = 47 chromosomes
- tous les chromosomes peuvent être touchés
- la plupart des trisomies ne sont pas fiables et occasionnent des avortements précoces) à l’état homogène, seules les trisomies 13,18, 21 (syndrome de Down) et les trisomies gonosomiques sont viables
- les trisomies 8 et 9 peuvent être observées en mosaïque (seule une parte des cellules portent cette trisomie)
- les trisomies gonosomiques ont moins de retentissement cliniques :
• syndrome triple 47, XXX
• syndrome de Klinefelter : 47, XXY
• syndrome de Jacop : 47, XYY
Le nombre de chromosomes surnuméraire peut être supérieur.
• Monosomies =
Absence d’un chromosome au caryotype = 45 chromosomes
- aucune monochromie autosomique est viable
- avortements précoces dès les premiers stades de vie embryonnaires
- monosomie XX est viable et responsable du syndrome de Turner : 45,X
Polyploïdie
Nombre de chromosomes égal à un multiple du complément haploïde >2 (normalement chaque individu détient 2 lots haploïdes soit 2n)
- triploïdie : 3n → 69 chromosomes
Transmission de deux lots haploïdes soit d’origine maternelle soit d’organe paternelle.
- tétraploïdie : 4n → 92,chromosomes
Les polyploïdies sont habituellement létales mais peuvent être viables si présentes en mosaïque
Mosaïcisme
Les anomalies de nombre peuvent être homogènes (dans toutes les cellules) ou présentes en mosaïque. Ainsi les cellules somatiques d’un individu (dérivant du même zygote) peuvent posséder des formules chromosomiques différentes. Le mécanisme correspond à un accident mitotique oint-zygitique aboutissant à la coexistence chez un même individu d’au moins 2 populations cellulaires (clones de composition génomique différente? En général, le tableau clinique est atténué par rapport à la forme homogène.
Nomenclature : Les différentes populations cellulaires sont séparées par barre diagnonale
45,X/46,XX/47,XXX
Chimérisme
Exceptionnellement, il peut arriver qu’un individu soit issu de la fusion de 2 ou plusieurs zygotes, il possède donc des cellules ayant des génotypes différents. on parle dans ces cas là de chimères. Ces chimères sont dues à des accidents de la fécondation tels que la double fécondation
Ex : chi 46,XX/46,XY
Anomalies de structure
Anomalies chromosomiques structurales sont moins fréquentes que les anomalies de nombre. Elle sont retrouvées majoritairement chez les enfants polymalformés avec déficience interllectuelle/
Elles sonal conséquence de cassures chromosomique suivies d’un ou plusieurs remaniements anormaux lesquels pouvant survenir spontanément ou être induits par des agents clastogènes tels les radiations, certains virus et divers produits chimiques. Ces aberrations peuvent affecter un chromosome, deux chromosomes homologies ou non et parfois davantage.
Elles peuvent être :
- équilibrées (souvent sans effets phénotypiques : translocation, inversion
- sédéuqilibrés : délétions, insertions, duplications, isochromosome, anneau
Néanmoins, il faut noter que les anomalies apparemment équilibrées peuvent aboutir lors de l méiose à la formation de gamètes déséquilibrés pouvant donner des zygotes anormaux → descendance anormale. De plus, si une cassure chromosomique intervient au milieu d’un gène, celle-c pourra être la conséquence de la maladie monogamique correspondante.
Quant aux anomalies non équilibrées, elles peuvent survenir ou être la conséquence d’un remaniement parental équilibré.
Les anomalies de structure sont nombreuses et diverses mais les translocations et les délétions sont les principales rencontrées en pathologie humaine.
Translocations
Les translocations font suite à 2 cassures sur 2 chromosomes différents avec échanges des segments discaux puis recollement. Elles peuvent être équilibrées ou non, de novo ou transmises. Deux types de translocations existent : réciproque ou robertsonienne
• translocations réciproques
- cassures qui surviennent classiquement au niveau des chromatines de deux chromosomes donnant naissance à deux dérivés 90% des translocations réciproques sont équilibrées et n’occasionnent pas de phénotype particulier pour les sujets porteurs hormis des troubles de la fertilité. En effet, il y a formation de tétravalents à la méiose (au lieu de bivalent) et peut générer des gamètes déséquilibrés. Dans 10% des cas, elles peuvent s’accompagner de microdélétions donc interrompre la séquence d’un gène occasionnant ainsi une expression phénotypique anormale, des malformations ou un retard mental.
• translocations robertsoniennes :
- mettent en jeu des chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22) homologues ou non, soit par fusion centimétrique, soit cassures dans les régions juxtacentrométriques (le plus fréquent).
- le caryotype comporte alors 45 chromosomes car il y a perte des bras courts. Ces bras courts ne contiennent que peu d’information génétique : il n’y a donc pas de traduction clinique. Les translocations robertsoniennes équilibrées peuvent entraîner la formation de gamètes déséquilibrées et sont donc à risque de trisomie ou monotonie pour le zygote (responsables de la majorité des formes familiales de trisomie 13 et trisomie 21).
Insertions
Translocations non réciproques très rares qui correspondent au transfert d’un segment chromosomique à l’intérieur d’un autre bras chromosomique (orientation +/- inversée). Il s’agit d’un mécanise faisant intervenir 3 cassures (2 sur le chromosome donneur et une sur l’accepteur). Une insertion peut être interchromosomique ou intrachromosomique.
A la méiose, des gamètes partiellement monoatomiques ou trisomiques pour le segment inséré peuvent se former.
Délétions
Perte d’un segment chromosomique, entrainant une monosomie partielle. La survenue des délétions est souvent de novo. L’expression phénotypiquee dépend de la taille et du contenu du génome délité.
- délétion terminale: une cassure chromosomique avec perte du segment distal et restitution d’un télomère pour assurer la stabilité du chromosome
- délétion intercalaire : 2 cassures sur un même bras chromosomique avec perte du segment intercalaire.
Inversions
Ces réarrangements résultent de 2 cassures sur un même chromosome, puis recollement après retournement de 180° du segment intermédiaire. Elles sont dites :
- péricentriques si le centromère est inclus dans le segment intermédiaire
- paracentriques si les cassures se sont produites dans le même bras chromosomiques
Ce sont des remaniements équilibrés mais elles entraînent au moment de la méiose des difficultés d’appariement → formation d’une boucle appariement
La survenue d’une recombinaison dans le segment inversés entraîne la formation de gamètes anormaux par duplication / déficience (sur les segments discaux par rapport au point de cassure) → formation de gamètes porteurs de monotonies et de trisomies partielles. Plus ces segments sont grands, plus grande est la létalité. Pour les inversions paracentriques, les segments en duplication/déficience peuvent aboutit à des chromosomes recombinés dicentriques ou acétiques instables et donc peu susceptibles de donner un zygote viable.
Duplictains
Remaniements rares aboutissant à des trisomies partielle sont l’expression phénotypique est dépendante du segment dupliqué. Les duplications peuvent se former en tandem, ou en miroir selon l ‘orientation dufragment dupliqué. Certaines duplications peuvent s’accompagner de la perte d l’extrémité distale du chromosome (duplication/déficience).
Les isochromosmes
Chromosomes anormaux formés de deux bras identiques (longs ou courts) avec perte d l’autre bras. Un isochromosome peut être monocentrique ou dicentrique selon le lieu de cassure.
Le plus fréquemment rencontré est l’isochromosome du bras long du chromosome X = variante cytogénétique du syndrome de TURNER. Un isochromosome peut remplacer un chromosome normal ou coexister avec 2 chromosomes normaux induisant ainsi une tétralogie partielle.
Chromosomes en anneau
Ces structures se forment lors d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie d’un recollement des extrémités restantes avec pertes des segments distaux. Ils sont assimilables à une double délétion et entraîne donc une monosomie partielle.
Les chromosomes en anneau sont instables lors de la mitose. Les échanges mitotiques entre chromatines-soeurs engendrent des dérivés complexes avec duplications/déficiences, ce qui complique l’interprétation du phénotype.
