II- 5 Mécanismes et conséquences des mutations délétères à l'origine des maladies héréditaires mendéliennes monogéniques Flashcards
Mutations ponctuelles
Elles désignent des modifications d’une seule paire de bases ou d’un petit nombre de bases adjacentes dans l’ADN
- substitution
Une paire de base est remplacée par une autre, changement d’un seul nucléotide.
→ Transition : remplacement d’une purine par une autre purine ou d’une pyrimidine par une autre pyrimidine.
→ Transversion : remplacement d’une purine par une pyrimidine ou vice-versa
Les transitions sont les plus fréquentes.
- insertion /délétion
Il s’agit de l’addition ou de la perte d’un ou plusieurs nucléotides adjacents. Si le nombre de nucléotides n’est pas un multiple de 3, ces mutations modifient le cadre de lecture. Les insertions/ délétions dites en phase sont celles qui ne modifient pas le cadre de lecture.
Copy Number Variation CNV
Il s’agit de mutations induisant une modification du nombre de copies d’un gène : il peut s’agir de grandes délétions ou de duplications géniques;
Les duplications sont souvent sues à l répétition de 2 segments identiques adjacentes, on parle de duplications en tandem.
Une délétion hétérozygote d’un gène entier ou d’une partie de gène peut entraîner des conséquences phénotypiques si l’autre allèle présente une mutation délétère.
Mécanismes d’apparition demutation
- mutations induites
Le mutations peuvent être induites par des traitements ou des agents mutagènes. Différents mécanismes :
• les analogues de bases s’incorporent dans l’ADN lors de la réplication et conduisent à la substitution de bases. Analogues de base = mutagène chimique ayant une structure voisine de celle des bases standard. - agent alkylant : donneur de groupements méthyle ou éthyliques qui entraine de mauvais appariement (exemple : appariement éthyl-guanine avec thymine)
- agents intercalants : s’ntercalent entre les bases azotées ce qui peut provoquer des insertions/délétions par l’ADN polymérase ce qui induit des mésappariements. Les rayons UV entrainent fréquemment la formation de digère entre 2 pyrimidines adjacentes.
- les radiations ionisantes provoquent fréquemment des cassures double brin dans l’ADN → leur réparation peut être à l’origine de mutations chromosomiques
- mutations spontanées
Certaines mutations sont d’apparition spontanée. La fréquence d’apparition des mutations spontanées est relativement faible, de l’ordre d’une cellule sur 10^5 ou 10^8 selon l’organisme.
Il peut s’agir d’une erreur d’appariement non corrigée lors de la réplication de l’ADN. L’une des deux molécules d’ADN filles présentera donc une mutation ponctuelle.
Certaines lésions spontanées telles que la désamination de la cytosine donnant de l’gracile peuvent aussi intervenir.
☞ Point chaud de la mutation : la désamination de la cytosine provoque le remplacement de la cytosine par l’uracile = évènement de mutation qui peut être modifiée reconnaissance de l’gracile comme une base anormale dans la molécule d’ADN.
La désamination lente est spontanée dans nos cellules : elle est 100 fois plus importante pour les bases puriques
Adénine → hypoxanthine
Cytosine → uracile
5-méthylcytosine → thymine (changement de base azotée, CgP = point chaud de mutation)
La dépurination est aussi un phénomène fréquent : il s’agit de la perte d’une base purique par un nucléotide. Ce site apurique ne présente pas de contrainte d’appariement, un nucléotide quelconque (le plus souvent une adénine) est donc incorporée en regard lors de la réplication
Dans certains cas, il s’agit de l’insertion dans un gène d’éléments transposables tels que les séquences aluminium ou autres séquences répétées (fréquence faible dans le génome humain)
Les grandes délétions/duplications résultent en général de crottin-over inégaux.
Conséquences de mutataions
Effets des substitutions
→ Une mutation silencieuse ne change pas l’acide aminé de la séquence protéique (elle peut néanmoins avoir un effet = anomalie d’épiage)
→ Une mutation faux sens entraine m’incorporation d’un AA différent
→ Une mutation non-sens change un codon spécifiant un AA en codon stop.
Anomalie d’épiage
une mutation situe dans un site d’épiage (extrémités exotiques ou régions intronisées flanquantes) peut affecter le mécanisme d’épiage et être à l’origine d’un épiage alternatif. Il peut s’agir par exemple d’un saut d’exonération pouvant avoir des conséquences importantes sur la fonctionprotéique. une mutation silencieuse peut causer ce type d’effet si elle est située dans un site d’épiage.
Conséquences fonctionnelles des mutatiosn
Mutation neutre
il s’agit d’une mutation faux-sens qui remplace un AA par un autre de nature chimique similaire ou qui affecte un AA n’ayant que peu d’effet sur la fonction ou la stabilité de la protéine. cette mutation n’altère pas la fonction de la protéine, on parle de substitution conservatrice.
Perte de fonction
Les mutations perte de fonctionprovoquent une absence complète ou partielle de la fonction protéique. I peut s’agir de mutations non-sens ou bine d’insertions/délétions avec décalage du cadre de lecture qui entraîne l’apparition d’un codon stop prématuré. La cellule n’exprime pas du tout la protéine ou bien exprime une forme tronquée. la position de e codon stop précoce ou tardive est fortement corrélée à l’effet sur la protéine.
Il existe également des mutations dans des régions régulatrices de la transcription.
Parfois une mutation faux-sens portant su un AA crucial pour la fonction d’une protéine (site catalytique) ou déstabilisant la structure tertiaire de la protéine peut aussi avoir un effet de perte de fonction.
la plupart du temps, les mutations pertes de fonctions sont récessives et le sujet doit donc la porter à état homozygote (ou hétérozygote composite) pour exprimer un phénotype clinique.
Il existe néanmoins plusieurs cas de transmission autosomique dominante :
- halo-insuffisance : lorsqu’une quantité diminuée de moitié de la protéine n’est pas suffisante pour assurer une fonction correcte
- effet dominant négatif : la protéine mutée a un effet négatif sur la protéine sauvage (si la protéine est normalement active sous forme dimérique par exemple)
Gain de fonction
Les mutations gains de fonctions provoquent quant à elles l’apparition d’un nouveau caractère ou l’apparition d’un caractère dans un tissu inapproprié ou à un moment inapproprié du développement. il peut s’agir par exemple d’une mutation affectant le site d’interaction d’une protéine régulatrice et entrainant une activation constitutive délétère de la voie de signalisation atteinte.
Ces mutations se transmettent généralement sur un mode autosomique dominant.
