HTLV Flashcards
Familia, Subfamilia y Género del HTLV.
Familia: Retrovirus
Subfamilia: Orthoretrovirinae
Género: Deltaretrovirus
Estructura del HTLV.
2 copias de ARN simple cadena de polaridad positiva, con capside romboidal, envuelto, esférico
***Proteinas de importancia del HTLV
Nucleocapside: p15 Matriz: p19 Cápside: p24 RT: p62/ p32 Superficie: Gp 46
Complejo receptor del HTLV-1
- Transportador 1 de la glucosa
(GLUT-1) Receptor del HTLV-1. - Proteoglicanos de Heparán sulfato
( HSPGs) ≠ HTLV-2 - Neuropilina-1
(NRP-1)
Mecanismos de Transmisión Célula a Célula
Ensambles virales extracelulares tipo biofilm: • Colágeno • Agrina • Teterina • Galectina-3
Sinapsis viral:
• Moléculas virales
• Moléculas celulares
Conductos celulares:
• Proteína p8 (codificada en pX) interacción con:
• LFA-1
• ICAM-1
GENOMA DEL HTLV-1
ADN PROVIRAL:
- 3 genes estructurales
- Genes reguladores de la Replicación viral
- Secuencias LTR
- Baja variabilidad del genoma
Proteína TAX. Definición y funciones.
La proteína Tax es producto de la expresión viral con efecto oncogénico, necesaria pero no suficiente para la transformación tumoral.
Funciones:
- Epítope inmunodominante (CD8+): Tax 11-19.
- Transactivador de genes celulares.
- Regula Expresión viral.
ESTRATEGIAS DE REPLICACIÓN DE LOS HTLV-1/2
- EXPANSIÓN CLONAL DE CÉLULAS INFECTADAS (LT)
- ESTABILIDAD GENÉTICA
• Variabilidad genómica muy baja - BAJA TASA DE REPLICACIÓN
• Transmisión a través de viriones libres es ineficiente o muy baja - ALTA FIDELIDAD DE TRANSCRIPCIÓN:
• Tasa de sustitución nucleotídica (n/s/a): ltr> env> px
FILOGENIA DEL HTLV-1
Tipos: HTLV-1, 2, 3 y 4.0
Subtipos del HTLV-1: a , b, c , d, e, f, g.
(a/Cosmopolita, diseminado mundialmente)
Subgrupos del subtipo a: A , B, C, D, E
TRANSMISIÓN DE HTLV-1/2
- SEXUAL
Contacto directo con fluidos corporales (secreciones vaginales, semen o fluidos) sangre o lesiones de piel y mucosas. - PARENTERAL
Por productos sanguíneos contaminados
Intercambio de elementos contaminados. - TRANSPLANTE
Órganos o tejidos. - MADRE A HIJO (perinatal)
- LACTANCIA
- Embarazo (trasplacentaria)
- Parto
PATOLOGIAS ASOCIADAS A HTLV-1
- ENFERMEDADES NEOPLASICAS
• ATLL - Leucemia/Linfoma a Células T del Adulto
(Sd linfoproliferativo severo. Período de incubación de 20 a 50 años. Transmisión Madre Hijo: lactancia). - SDS.INFLAMATORIOS (mielopatias, uveitis)
• HAM/TSP - Mielopatía asociada al HTLV-1/Paraparesia Espástica Tropical.
(Sd neurológico desmielinizante y proceso inflamatorio del SNC. TMH/ TS: incubación de 15-20 años. Predominio en mujeres). - INFECCIONES OPORTUNISTAS
• Dermatitis infectiva en niños
• Strongyloidesstercoralis (riesgo aumentado por Inmunodecifiencia subclínica del HTLV-1)
• ATLL aguda + frecuente y a < edad
Características HAM/TSP
- Síndrome neurológico desmielinizante con pérdida progresiva de las funciones piramidales.
- Predominio de sexo femenino.
- Latencia de 30 años en casos de transmisión sexual o TMH y de 6 meses a 3 años en la infección pos-transfusional.
Clínica HAM/TSP
- Debilidad en MI y deficiencia en la marcha.
- Alteración en la micción.
- Calambres y sensación de calor en MI.
- Dolor lumbar.
- Parálisis espástica con aumento de reflejos tendinosos.
Laboratorio HAM/TSP
- Aumento de proteínas en LCR.
- Alto título de AC anti-HTLV-1 en suero y LCR.
PATOGENIA DE LA HAM/TSP
- Fuerte Respuesta Inmune Celular (autoinmune)
2. Proceso Inflamatorio Persistente Infiltrados masivos (CD4+, CD8+ y macrófagos), proliferación de astrocitos (gliosis fibrilar)
Altísima frecuencia de CTL específicos contra TAX en LCR. Altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias y la quemoquina TAC/CXCL11. ->
- Pérdida de mielina y axones afectando cerebro y espina dorsal ->
- HAM/TSP; TAV - Corticoides
HAM/TSP DIAGNÓSTICO
- Clínica compatible con HAM/TSP (EDSS)
- Serología positiva para HTLV-1 en plasma/suero y LCR
- Exclusión de otras patologías neurológicas:
- Tumores de la médula espinal.
- Lesiones compresivas.
- Esclerosis múltiple.
- Otras mielopatías.
Factores genéticos: Haplotipo
- HLA-A02-, HLA-CW08-, HLA-DR1+
Perspectivas de Anticuerpos Monoclonales en Cáncer
MOGAMULIZUMAB: Mejor Tto de segunda línea en
recaídas de ATL en lugar de la Qm (a considerar si no se dispone de ensayos clínicos)
Rol inmunosupresor y oncogénico del HTLV-1
- Inhibición de la función del gen supresor de tumores p53
- Inhibición mediada por TAX de los puntos de control del ciclo celular y las vías de reparación del ADN
ATLL. EFECTOS PLEIOTRÓPICOS DE TAX
- Activación de citoquinas celulares IL-2, IL-15.
- Desregulación del ciclo celular.
- Inhibición de apoptosis.
- Inestabilidad genética del huésped.
HBZ
• Inhibe la transcripción mediada por Tax.
• Favorece la proliferación de células tumorales (por
regulación de la vía E2F-1).
ATLL. Patogenia
Linfoproliferación de linfocitos T, mayoritariamente CD4+ activados, caracterizada por la integración clonal de provirus de HTLV-1 en las células tumorales.
Existen clusters familiares de ATL que sugiere una importante influencia genética para el desarrollo de la misma
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS de ATLL
- Leucemia Linfocitaria T.
- Adultos entre 30 y 80 años
- Relación hombre / mujer: 1.4
- Mayor riesgo en casos de TMH
- Latencia de 20 a 30 años
- Incidencia: 0.6-1.5/1000 infectados con HTLV-1
CLÍNICA ATL AGUDA
- Adenopatía, fiebre
- Lesiones específicas en piel
- Hepatomegalia y esplenomegalia
- Afección ósea y pulmonar
LABORATORIO ATL
- Hipercalcemia /hipercalciuria
- Aumento de LDH
- Eosinofilia
- Células atípicas en sangre periférica
- Leucocitosis (10.000 a 500.000/mm3)
ATLL DIAGNÓSTICO
- Clínico: leucemia linfocitaria T/Linfoma T
- Serológico: presencia de anticuerpos anti-HTLV-1
- Molecular: integración monoclonal de provirus en células tumorales
- Inmunológico: fenotipo Helper (CD2+ CD3+ CD4+ CD7- y CD8-) y Activado (CD25+ HLA DP+ DQ+ DR+)
FRECUENTE SUBDIAGNÓSTICO EN PAÍSES EN DESARROLLO
Clasificación de la ATL
LATENTE, CRÓNICA, AGUDA, LINFOMA
Leucemia/linfoma a Células T del Adulto (ATLL)
- Período de latencia: 20-50 años.
- Linfo-proliferación descontrolada.
- Alta mortalidad (6 meses a 1 año).
- Invasión de órganos:
. poliadenopatía
. hepatoesplenomegalia
. lesiones cutáneas - Compromiso del sistema inmune
(infecciones oportunistas).
Mielopatía asociada al HTLV-1/Paraparesia Espástica Tropical (HAM/TSP)
- Latencia 15-20 años.
- Destrucción celular e inflamación.
- Invalidez. Disminuye sobrevida.
- Enfermedad neurológica
progresivamente invalidante. - Paraparesia bilateral.
- Vegija neurogénica.
- Dolor lumbar
Período de latencia. Portadores asintomáticos
- Período de latencia pos-transfusión o trasplante de órgano: meses a 3 años.
- El 95% de los individuos infectados permanecen como portadores asintomáticos durante toda la vida.
HTLV-2. GENERALIDADES
- Alto grado de homología nucleotídica con HTLV-1 (65%).
- Infecta preferentemente los linfocitos T CD8+.
- Se localiza en el citoplasma de las células que infecta.
HTLV-2. EPIDEMIOLOGÍA
Naturalmente endémico en poblaciones de Amerindios y Pigmeos de África
FACTORES DE RIESGO PARA INFECCIÓN POR HTLV-1/2
- Transfusión sanguínea (región/año).
- Lugar de nacimiento (área endémica).
- Descendiente de generaciones de área endémica.
- Nacido de madre HTLV-1/2 positiva.
- Contacto sexual con persona HTLV-1/2+ o proveniente de
un área endémica. - Antecedente de riesgo de la persona o contactos (ej. pareja sexual VIH+,
uso de drogas inyectables).
¿QUÉ SE LES DICE A LOS
INDIVIDUOS INFECTADOS?
- HTLV no es HIV
- No causa SIDA
- Infección de por vida
- Informar modos de transmisión
- Diferenciar al HTLV-1 del 2
- Enfermedades asociadas
- Probabilidad de desarrollar enfermedad
- No donar sangre, semen, órganos ni tejidos
- No amamantar
- Uso de preservativos
- No compartir agujas
Sospecha de infección por HTLV-1
Se confirma por ELISA y n-PCR
DIAGNÓSTICO DE ATLL
- Clínica, laboratorio, inmunofenotipo, detección de Ac anti-HTLV-1.
- Histología de los tejidos afectados en los casos de linfoma.
- Detección del genoma viral en los cortes histológicos.
- Presencia de “Células en flor” en frotis de sangre periférica
