Hst 7: Pathogene genetische variatie deel 2 Flashcards
bespreek homologe recombinantie , en misalignering bij homologe recombinantie
Homologe recombinantie
>gebeurt tijdens de meiose/mitose wanneer er een homologe chromosoom/zusterchromatide beschikbaar is
> tijdens herstel van dubbelstrengige breuken tijdens S of G2 fase
Pathologische homologe recombinanties zijn:
Non-allelische homologe recombinantie :
repetitieve sequenties kunnen ervoor zorgen dat er een fout optreedt bij HR
*crossing over is gebaseerd op het vinden van gelijkaardige sequenties
> uequal crossing over tijdens meiose/mitose
(homologe/zusterchromatide)
door duplicatie
Intrachromatid recombinantie:
>intrachromosomal exchange between repeats/inverted repeats
Extra uitleg
Non-allelic homologous recombination (NAHR) is a form of homologous recombination that occurs between two lengths of DNA that have high sequence similarity, but are not alleles.
Bespreek Gen conversie .
Bespreek ook steroide 21 hydroxylase defficientie
bepaalde gedupliceerde genen, hebben pseudogenen (komt niet meer tot expressie, en heeft aantal mutaties)
- mutaties kunnen in echte gen overgenomen worden, bij HR.
- diagnostiek is heel moeilijk omdat de genen op elkaar lijken.
Steroid 21 hydroxylase deicientie:
oorzaak: Gen duplicaties waarbij pseudogenen ontstaan. Deze zorgen voor
> puntmutatie in het echte gen door genconversie
deletie van het gen door unequal crossing over
Een ziekte met congenitale bijnierhypoplaisei, waardoor er geen glucocoirticoiden (cortisol) en mineralocorticoiden (aldosteron) worden gevormd
veroorzaakt
>salt wasting disease (Na+ in urine)
>pseudohermafordie
Geef voorbeelden van microdeleties /micro duplicaties
-micro duplicaties veroorzaken vaak geen
- micro deleties
- Prader Willi syndroom
- angelman syndroom
mechanisme
Intramoleculaire homologe recombinantie:
2 repeats in dezelfde richting op een chromosoom:
repeats plooien op zichzelf en kunnen een deletie veroorzaken van het tussenliggend segment (zie slide 62)
(dit is een intramoleculaire HR)
-non-allelische recombinantie
Bespreek inverted repeats, en inversies
Vb ziekte:
hemofilie, een grote inversie in het F8 gen, zorgt ervoor een onderbreking ontstaat van het gen.
Mechanisme:
het F8 gen , heeft een inverted repeat verderop de sequentie.
Deze komen samen, en een intrachromosomale recombinantie vindt plaats.
Hierdoor ontstaat er een inversie van de sequenties tussen de recombinantie.
Vergelijk cytogenetica met chromosoom microarray
*Microarrays hebben de cytogenetica grotendeels vervangen, omdat ze veranderingen kleiner dan 5-10 MB kunnen detecteren
Bespreek de soorten translocaties
Translocatie : DNA uitwisseling tussen 2 verschillende chromosomen (= pathogeen)
Soorten translocaties
gebalanceerde translocatie:
er is evenveel stuk chromosoom uitgewisseld
vb: Reciproke translocaties:
* vaak deleties en partiele trisomies in nakomelingen
* vaak geen gevolgen voor drager, tenzij translocatie door een gen gebeurt
ongebalanseerd niet evenveel dna uitgewisseld (-> deleties/duplicatie)
robertsonianse translocatie:
lange arm is volleidg normaal, maar korte arm heeft veel repetitief DNA (midner erg als je hier deleties hebt, want vaak voor ribosomaal DNA, en er zijn genoeg excemplaren op andere chromosomen)
Hier gebeuren fusies van de lange armen, met verlies van de korte armen ( = accrocentrische chromosomen ; hun centromeer zit aan uiteinde door korte , korte arm)
dus een fusie chromosoom, opgbouwd uit q armen
geef de soorten numerieke chromosoom afwijkingen
haploid: 23 (n)
diploid: 46 (2n)
polyploid: >2n
Aneuploid: geen veelvoud van n
(euploid: wel veelvoud van n)
bespreek trisomie 21
- nondisjunctie (95% maternaal, 75% bij meiose 1)
- maternaal leeftijdseffect
- translocaties (2% van alle gevallen, vb: robertsonianse translocatie of isochromosoom van 21ste chromosoom)
- mozaicisme (3% van alle gevallen)
tijdens vroege embryonale ontwikkeling van kindjes mét trisomie , kan chromosoom 21 verloren gaan in sommige cellen
->minder aangetast
Bespreek chimerisme
een dubbele bevruchting, maar slechts 1 organisme ontwikkelt zich (er is versmelting)
organisme bestaat uit 2 verschillende cellijnen
Bespreek afwijkingen van de geslachtschromosomen
Bijna al deze afwijkingen zorgen voor een lagere IQ
Er is ook een verstoorde ontwikkeling van de geslachtskenmerken.
Er zijn er ook met meer dan 2 X chromosomen, en de IQ daalt met de verhoging (vb 48 XXXY)
Turners syndroom:
45X0
er zijn enkele genen in het Barr lichaampje, die nog actief zijn. Dit zorgt voor de ziektekenmerken
Klinerfelter-syndroom: 47 XXY
het Y chromosoom maakt hen een man.
Geef de structurele chromosoomafwijkingen
-insertie (na een breuk, zal bij herstel een nieuwe stuk in terchtkomen)
- deletie
- duplicatie
- inversie
- translocatie
-isochromosoom (tijdens de celdeling, niet goed uitelkaar gehaald, waardoor 2 lange armen aan een kant, en 2 korte aan andere kant )
Consequently, there is partial trisomy of the genes present in the isochromosome and partial monosomy of the genes in the lost arm.
-ringchromosoom
Bespreek heteroplasmie
Voorbeeld van variatie in fenotype bij mitochondriële mutaties
•
Heteroplasmie : 1 cel kan verschillende vormen mtDNA hebben
Vaak mutant en niet mutant
Kan belangrijke invloed op fenotype hebben
Veel mutant DNA, ernstiger fenotype
Replicatieve segregatie
Het percentage heteroplasmie kan veranderen naarmate cellen delen (van celdeling op celdeling )
Ongelijke verdeling mutant en WT DNA naar dochtercellen
Bottleneck
Tijdens de oö genese is het aantal mtDNA moleculen sterk
gereduceerd
Gevolg: heteroplasmie in een familie met mt mutatie kan sterk
kan wijzigen van generatie op generatie.
Bespreek de algemene onderverdeling van mutaties
-gain of function
-loss of function
Het eiwit werkt
niet/slechter
An example of a loss of function mutation would be a nonsense mutation (= stop gain mutation) that causes polypeptide chain termination during translation
-dominant negative mutation
Een Loss of function mutatie, waarbij het genproduct defect is in combination met multimerisatie van eiwitten (vb kalium kanalen die tetrameren vormen)
*wanneer 1 mutante eiwit in het multimeer aanwezig is, zal het voor een defect van het geheel zorgen
hoe groter het multimeer, hoe meer kans op defecte multimeren
dus :eiwit verliest zijn functie + verstoort die van wildtype eiwit
haploinsufficientie
veroorzaakt door een loss of function mutatie waarbij een gen verloren gaat op één chromosoom, maar het gen product van het aanwezige chromosoom is onvoldoende
(vb genen interageren in vaste stochiometrie (vb a2B2 hb)
bespreek a1-anti trypsine
-Een klasse van serpines (soort muizenval systeem )
beschermt de longen tegen elastasen uitgescheiden door neutrofielen, bij een verkoudheid.
Wanneer elastase ,a1-anti trypsine knippen, zal het elastase gevangen worden genomen ( = bait)
Deficientie zorgt voor schade van de longen , waardoor men op jonge leeftijd zuurstof nood ontwikkelt -> COPD
gain of function:
-misses mutatie waarbij 358 methionine verandert in een argenine
a1-anti trypsine krijgt nieuwe functie ( = anti thrombine werking). hierdoor krijgt men bloedstollingsziekte
