Aorta aneurysma Flashcards
Wat is een aorta aneurysma?
-Een normale diameter = 2 cm
aneurysma = 6 tot 7 cm
- geen symptomen
- kan genetisch zijn of door hoge bloeddruk, hoge cholesterol,..
- lagen van bloedvat wand kan scheurbaar .
Kleine scheur ->bloed lekt richting buik/borst holte
op lange termijn een hele scheur en significante bloeding
Onderverdeling van AA
scheur kan in abdominale aorta of in aorta gelegen in thorax.
geef de plekken waar moleculaire defect kan leiden tot thoracale aorta aneurysma.
de Thoracale Aorta Aneurysma is in tegenstelling tot de Abdominale Aorta Aneurysma genetisch bepaald.
Er zijn drie categorieen waar een defect kan voorkomen
- extracellulaire matrix
- TGF beta signalering
- smooth muscle cell contraction
bespreek extracellulaire matrix in aorta dissectie
Het ECM (vb dat van de tunica media in de aortawand) is een gelatineuze substantie buiten de cellen verantwoordelijk voor stevigheid en elasticiteit van aortawand.
elastische vezels:
Fibrilline-1 is een component van microfbrillen.
microfibrillen en elastine vormen elastische vezels, een belangerijke component van het ECM. indien één van deze componenten niet werken = weak tissue model
Fibriline 1 speelt ook een rol in het vasthouden van TGF-Beta
Smooth muscle cell contraction
door contractie en relaxatie zijn deze cellen ook verantwoordelijk voor de stevigheid en elasticiteit van de aortawand
TGF-beta signalisatie (snap nog niet goed)
https://www.nature.com/articles/s41439-019-0038-x
Fibriline 1 speelt een rol in het vasthouden van TGF-beta.
hypothese: normaal gezien is TGF-beta vastgebonden in fibrililine netwerk tot er een stimulans komt waar dat TGF-beta voor nodig is - > losgelaten en pathway activeert.
binding aan TGF-b receptor-> smad 2/3 fosforylatie door receptor -> smad 2/3 interactie met smad 4 > complex van smad 2/3 en smad 4 gaat richting de nucleus waar transcriptie van TGF-beta gerelateerde genen plaatsvindt.
te frequente stimulatie zorgt ervoor dat TGF-beta teveel wordt losgelaten,
Er is een functionele TGFB receptor 1 en 2 nodig voor de ontwikkeling van aneurysma fenotype (missensmutatie)
er is een verhoogde fosforylatie van smad 2/3 door de gemuteerde, slecht functionionerende TGF-beta receptor . Deze verhoging leidt tot de ziektebeeld.
TGF beta betrokken in ECM homeaostase. Activeert genen betrokken bij expressie van ECM eiwit producerenede/afbrekende cellen . Balans is nodig voor werkzame ECM
verlies in functie mutatie in SMAD 3 , waarbij bij een interactie van smad 3 met smad 2 en vier met domein (LDS3 ) slecht verloopt
netto is er nogsteeds meer TGF-beta signalisatie
hoe kies je welke genetische studie je gaat doen? (niet officieel)
- literatuur studie en sequenering van kandidaat genen als familie niet groot genoeg is
- linkage analyse + sequenering van kandidaat genen als familie groot geneog
- CNV test via SNP array als er mentale retardatie is
Marfan syndroom
2 problemen:
- weak tissue model:
defect in het ECM door structurele problemen van het fibriline-1 eiwit
2.defect in TGF-b signalisatie
door dat in marfan syndroom defecte fibriline-1 aanwezig is, zal TGF-beta ook minder vastgehouden worden ,
waardoor het teveel TGF-beta signalisatie is.
Loeys-dietz syndroom (LDS)
Oorzaak 1:
Loss of function mutatie thv TGF-beta receptor
veroorzaakt door een missensmutatie (=uniek)
- verlies aan functie is niet 100%
- leidt tot verhoogde SMAD2/3 fosforylatie
(paradox: zou normaal minder TGF-beta door loss of function)
verklaring: NIET UITGELEGD
Wat zijn de componenten in de TGF-beta signalisatie
TGF beta zit gebonden op het fibriline -1 eiwit, met de large latent complex.
Wanneer er signalisatie komt, zal TFG beta losgelaten worden
binding aan TGF-b receptor>
smad 2/3 complex fosforylatie door receptor >
smad 2/3 complex ,bindt op smad 4 > complex van smad 2/3/4 gaat richting de nucleus waar transcriptie van TGF-beta gerelateerde genen plaatsvindt.
TGF beta betrokken in ECM homeaostase. Activeert genen betrokken bij expressie van ECM eiwit producerenede/afbrekende cellen . Balans is nodig voor werkzame ECM
Welke defecten kunnen leiden tot het aneurysma fenotype
Alles wat een defect veroorzaakt in het TGF-beta signalisatie
vb:
-SMAD 3 mutatie
- deletie van 1 TGF-beta gen allel
- loeys-dietz syndroom (TGF beta receptor defect)
- marfan syndroom (fibriline-1 eiwit defect)
