Hst 10: Oncogenetica EN Hst 4: genetische variatie Flashcards
Wat is een somatische mutatie, een waartoe kan het leiden
wiki:
*a genetic alteration acquired by a cell that can be passed to the progeny of the mutated cell in the course of cell division.
- Somatic mutations differ from germline mutations, which are inherited genetic alterations that occur in the germ cells (i.e., sperm and eggs).
- kan aanleiding geven tot kanker
*In zeldzame gevallen kunnen de mutaties in de kiemlijn voorkomen
Waardoor Mutaties worden overgeërfd
. Dit Leidt tot families met hoge incidentie van specifieke tumoren
Bespreek een maligne tumor
- kan nabijgelegen weefsels invaderen
* kan secundaire tumoren vormen in verder gelegen weefsels (= metastase) (via bloed of lymfesysteem)
Tumorigenese
Cellen veranderen gradueel, en worden meer en meer maligne naarmate er meer mutaties optreden
mutaties zijn: verlies van controle voor celdeling (aanschakeling van oncogenen, uitschakeling van tumorsupressor genen)
hierdoor krijgt de cel bijkomende DNA en epigenetische veranderingen .
De tumor kan zo maligniteit ontwikkelen en invasief/metastatisch worden
Geef de positieve regulators voor celgroei
- Klassieke oncogenen
- telomerase
- anti-apoptose genen
Geef de negatieve regulators voor celgroei
- Klassieke tumorsupressor genen
- indirecte tumorsupressor genen (vb genoom onderhouders)
- apoptose genen
wat zijn driver mutatis en passenger mutaties
*normal cells -> cancer door
somatic changes—both genetic and epigenetic.
(mutaties in oncogenen leiden zijn driver mutaties)
*driver mutations,
result in altered expression of genes that confer a growth advantage to
their descendants.
- The remainder are passenger mutations.
Passenger mutations can be defined as mutations that do not directly drive cancer initiation and progression
A cell with a driver mutation that its neighbors lack usually possesses a
small growth advantage
Many tumor cells succumb to our natural defenses or are disadvantaged by
certain karyotype changes.
Despite the high attrition rate of tumor cells,
the small growth advantage can ultimately lead to a large mass
Werking van telomerase
*Telomerase is a ribonucleoprotein consisting of a
reverse transcriptase and a noncoding RNA (ncRNA).
The ncRNA has a hexanucleotide sequence that is
complementary in sequence to the telomere repeat; TTAGGG
A ribonucleoprotein (RNP) is a complex of ribonucleic acid and RNA-binding protein.
De end-replication problem
De lagging strand verliest steeds een stuk (telomeer) omdat er geen primer op kan binden voor polymerase werking
Clonale heterogentieit van tumoren*
heterogeneity exists because the tumor cells within a tumor can become functionally distinct from each other.
That can happen as a result
> differential genetic changes.
> differential epigenetic changes
> Driver mutaties kunnen additional growth advantage, or other
advantageous tumor-associated biological capability. A cell with an
advantageous mutation such as this can form a subclone that competes
with and outgrows the other cells.
Subclones may intermingle
or be spatially distinct
Bespreek symmetrische en assymetrische celdeling in stamcellen
Symmetisch: om voorraad aan stamcellen aan te vullen deelt oudercel in 2 identieke dochtercellen
Assymetisch: om voorraad aan gedifferentieerde cellen aan te vullen zal oudercel delen in 1 identieke dochtercel, en 1 dochtercel die zal differentieren.
Deze gedifferentieerde dochtercel zal
Bespreek symmetrische en assymetrische celdeling in stamcellen
Symmetisch: om voorraad aan stamcellen aan te vullen deelt oudercel in 2 identieke dochtercellen
Assymetisch: om voorraad aan gedifferentieerde cellen aan te vullen zal oudercel delen in 1 identieke dochtercel, en 1 dochtercel die zal differentieren (de progenitor cel ,deze ondergaan hoge, exponentiele symmetrich deling. De geproduceerde cellen zullen vervolgens sterk dfferentieren )
*gezien de hoog gedifferentieerde cellen een korte levensduur hebben, zal kanker vaak ontspringen uit de progenitor cellen
Waar ontstaan tumoren. Geef 3 hypothesen
*stamcellen
>beschermd van toxische stoffen
>leven lang dus kunnen diverse mutaties opstapelen
>delen niet vaak
*progenitor cellen
>kunnen stamcel karakteristieken hernemen door mutatie
>delen exponentieel
*hoog gedifferentieerde cellen
>komen veel in contact met toxische stoffen, maar leven kort
>kunnen dedifferentieren tot kanker stamcellen
Loss-of function mutatie
- heeft effect op één gen
- Gen productie heeft verminderde of geen functie
*meestal recessief fenotype ,waardoor kwantitatief geen groot effect
* kan ontstaan door alle mogelijke mutaties (Deletie, insertie, frameshift, stop, missense,..)
*
Gain-of-function mutatie
Glossary: Gain-of-function Mutation. A type of mutation in which the altered gene product possesses a new molecular function whereby the gene product has a new of enhanced function.
> Hyperreactive eiwit
eiwit die niet kan uitgeschakeld worden
There could also be a new pattern of gene expression.
> gen is actief in de verkeerde cel type
op de verkeerde tijd,
in respons op een verkeerde signaal:
Gain-of-function mutations are almost always Dominant or Semidominant.
door verhoogde gen copy number of , een activerende punt mutatie . dit kan problematisch zijn voor dosage-gevoelige genen
proto-oncogenen
- Genen betrokken bij activatie van celdeling of inhibitie van apoptose
- slechts 1 allel moet gemuteerd zijn om problematisch te worden
- bij mutatie -> oncogen: permanente ‘aan’ toestand van celdeling signalisatie
De genetische verandering zijn:
- Activerende puntmutaties
(A missense mutation can be a point mutation. A point mutation is where you change one base in the DNA to another. A missense mutation occurs when that point mutation causes a different amino acid to be placed from that codon.)
- Gen amplificatie
copy number vergroot door genduplicatie
extrachromosomale vorm noemt men double minutes (kleine gepaarde chromatines buiten de chromosoom met meerdere copies van enkele genen)
- Chromosomale translocaties
breakpoint site kan een chimere gen vormen waaronder de proto-oncogen deel uitmaakt, en actief wordt.
de philadelphia chromosoom is een vb hiervan
- Retrovirale inserties
Activation of these genes can occur by insertion of viral promoters, a transcriptional enhancement over large distances, or the generation of novel chimeric proteins.
Uiteidelijk zorgen deze mutaties voor een gain of function:
> meer genproduct
hyperactieve eiwit produtie
eiwit die niet kan uitgeschakeld worden
proto-oncogen
soorten mutaties in een proto-oncogen
-
ONcogene remember ONe hit just needed
TUmor suppressor remember TWO hits needed for malfunction ( or two more= tumor)
mnemonic
Geef een vb van een oncogen mutatie
Mutations in ras genes can lead to the production of permanently activated Ras proteins.
When Ras is ‘switched on’ by incoming signals, it subsequently switches on other proteins, which ultimately turn on genes involved in cell growth, differentiation and survival.
Ras eiwit gebonden aan GDP = inactief
geactiveerd door binding aan GTP. Dit kan gedaan worden door de guanosine exchange factor.
actieve RAS zal TF activeren die voor de initiatie celdeling zorgen.
GTPase deactiveert RAS door gtp te hydrolyseren.
Als er een missens mutatie is in de GTPase, zal RAS nooit gedactiveerd worden.
When Ras is ‘switched on’ by incoming signals, it subsequently switches on other proteins, which ultimately turn on genes involved in cell growth, differentiation and survival.
Bespreek de philadelphia chromosoom
*chronische myelogene leukemie
*oncogen activatie na een transloctie die een chimerische gen vormt.
(samenvoeging van de BCR gen en de ABL1 oncogen van chromosomen 9 en 22)
The resulting chimeric BCR–ABL1 gene produces
a large protein with constitutively active tyrosine
kinase activity, which does not respond to normal
controls.
Welke polymerasen bevatten proofreading capaciteit in de mens?
*alfa, delta en epsilon bevatten dat.
yotta tot kappa zijn enkel actief bij dna schade, waarbij replicatie probleem optreedt. Ze hebben geen proefreading
Welke mechanismes werken samen om de foutenlast van dna replicatie laag te houden?
*proofreading van polymerasen (alfa, delta en epsilon) tijdens DNA synthese
*DNA mismatch herstel-enzymen:
controleren nieuwe dna op fouten (dus na aanmaak)
Gezamelijke foutenlast: 1/milljard van de bp is verkeerd ingebouwd
Welke endogene bedreigingen kunnen voor dna fouten in een zorgen?
A. Door endogene fouten tijdens replicatie en celdeling:
> DNA replicatie fouten (vb replication slippage)
fouten bij chromosoom segregatie of bij recombinantie
B. Door Endogene beschadigingen aan chemische structuur van DNA :
> Hydrolisatie : leidt tot
- base hydrolisatie (zorgt voor een abasische deoxyribose)
- deaminatie (aminogroep wordt afgesplitst)
wanneer een cytosine gevolgd wordt door een guanine (CpG eiland rijk aan gemethyleerde cytocines) kan deaminatie van 5-methyl cytosine zorgen voor het ontstaan van een thymine -> wordt niet herkend als zone vreemd
C-> T mutatie
CpG eilanden komen veel voor in de buurt van promotoren, en beinvloeden de expressie van genen door methyatie . Door deaminatie kan deze regulatie verloren gaan
3. Oxidatieve reactie Zuurstof radicalen kunnen covalent binden met DNA vinden veel plaats in >mitochondrion >peroxisomen >inflammatie
gevolgen zijn
- breuken in backbone
- breuken in basen
- binding
vb: gunine verandert in oxyguanine -> basenparing met Adenine
D. foute dna methylatie
>methyldonor S-adenylmethionine (SAM)
zorgt weer voor verkeerde basenparing
Geef exogene mutagenen
2 categorieen:
Chemicalien
-intercalerende agentia
>voegen zich tussen een basenpaar (vb ethidium bromide) .Kan frameshift veroorzaken omdat het extra baseparing met intercalerende agentio gebeurt
-base-analogen
>vb bromo-uracil basenpaart met thymine ipv adenine .
-stoffen die basen veranderen
>nitrieten: cytosine veranderen naar uracil
mutatie waarbij baseparing met adenine.
-stoffen die dna structuur beschadigen
>breuken waarbij 1 streng mét of zonder nucelotiden verlies,
>2 streng mét of zonder nucleotiden verlies
>crosslinks
Straling:
Niet ioniserende straling:
> UV straling
. Zorgt voor crosslinks tussen Thymines naast elkaar (thymine dimeren)
Ioniserende straling
> x-stralen die schade veroorzaakt door breuken
*alkylerende agentia
interageren met DNA
*PAX
groep van organische stoffen die ontstaan bij onvolledige verbranding van koolstof bevattende componenten
binden covalent met dna (DNA adducts)
Wat gebeurt er na dna schade
Bij DNA schade zal het gen niet meer afgeschreven kunnen worden.
Stap 1: Transcriptional coupled repair
Wanneer stap 1 niet werkt
Stap 2: activatie van P53 tumor supressor gen -> apoptose
