Hst 10: Oncogenetica EN Hst 4: genetische variatie Flashcards
Wat is een somatische mutatie, een waartoe kan het leiden
wiki:
*a genetic alteration acquired by a cell that can be passed to the progeny of the mutated cell in the course of cell division.
- Somatic mutations differ from germline mutations, which are inherited genetic alterations that occur in the germ cells (i.e., sperm and eggs).
- kan aanleiding geven tot kanker
*In zeldzame gevallen kunnen de mutaties in de kiemlijn voorkomen
Waardoor Mutaties worden overgeërfd
. Dit Leidt tot families met hoge incidentie van specifieke tumoren
Bespreek een maligne tumor
- kan nabijgelegen weefsels invaderen
* kan secundaire tumoren vormen in verder gelegen weefsels (= metastase) (via bloed of lymfesysteem)
Tumorigenese
Cellen veranderen gradueel, en worden meer en meer maligne naarmate er meer mutaties optreden
mutaties zijn: verlies van controle voor celdeling (aanschakeling van oncogenen, uitschakeling van tumorsupressor genen)
hierdoor krijgt de cel bijkomende DNA en epigenetische veranderingen .
De tumor kan zo maligniteit ontwikkelen en invasief/metastatisch worden
Geef de positieve regulators voor celgroei
- Klassieke oncogenen
- telomerase
- anti-apoptose genen
Geef de negatieve regulators voor celgroei
- Klassieke tumorsupressor genen
- indirecte tumorsupressor genen (vb genoom onderhouders)
- apoptose genen
wat zijn driver mutatis en passenger mutaties
*normal cells -> cancer door
somatic changes—both genetic and epigenetic.
(mutaties in oncogenen leiden zijn driver mutaties)
*driver mutations,
result in altered expression of genes that confer a growth advantage to
their descendants.
- The remainder are passenger mutations.
Passenger mutations can be defined as mutations that do not directly drive cancer initiation and progression
A cell with a driver mutation that its neighbors lack usually possesses a
small growth advantage
Many tumor cells succumb to our natural defenses or are disadvantaged by
certain karyotype changes.
Despite the high attrition rate of tumor cells,
the small growth advantage can ultimately lead to a large mass
Werking van telomerase
*Telomerase is a ribonucleoprotein consisting of a
reverse transcriptase and a noncoding RNA (ncRNA).
The ncRNA has a hexanucleotide sequence that is
complementary in sequence to the telomere repeat; TTAGGG
A ribonucleoprotein (RNP) is a complex of ribonucleic acid and RNA-binding protein.
De end-replication problem
De lagging strand verliest steeds een stuk (telomeer) omdat er geen primer op kan binden voor polymerase werking
Clonale heterogentieit van tumoren*
heterogeneity exists because the tumor cells within a tumor can become functionally distinct from each other.
That can happen as a result
> differential genetic changes.
> differential epigenetic changes
> Driver mutaties kunnen additional growth advantage, or other
advantageous tumor-associated biological capability. A cell with an
advantageous mutation such as this can form a subclone that competes
with and outgrows the other cells.
Subclones may intermingle
or be spatially distinct
Bespreek symmetrische en assymetrische celdeling in stamcellen
Symmetisch: om voorraad aan stamcellen aan te vullen deelt oudercel in 2 identieke dochtercellen
Assymetisch: om voorraad aan gedifferentieerde cellen aan te vullen zal oudercel delen in 1 identieke dochtercel, en 1 dochtercel die zal differentieren.
Deze gedifferentieerde dochtercel zal
Bespreek symmetrische en assymetrische celdeling in stamcellen
Symmetisch: om voorraad aan stamcellen aan te vullen deelt oudercel in 2 identieke dochtercellen
Assymetisch: om voorraad aan gedifferentieerde cellen aan te vullen zal oudercel delen in 1 identieke dochtercel, en 1 dochtercel die zal differentieren (de progenitor cel ,deze ondergaan hoge, exponentiele symmetrich deling. De geproduceerde cellen zullen vervolgens sterk dfferentieren )
*gezien de hoog gedifferentieerde cellen een korte levensduur hebben, zal kanker vaak ontspringen uit de progenitor cellen
Waar ontstaan tumoren. Geef 3 hypothesen
*stamcellen
>beschermd van toxische stoffen
>leven lang dus kunnen diverse mutaties opstapelen
>delen niet vaak
*progenitor cellen
>kunnen stamcel karakteristieken hernemen door mutatie
>delen exponentieel
*hoog gedifferentieerde cellen
>komen veel in contact met toxische stoffen, maar leven kort
>kunnen dedifferentieren tot kanker stamcellen
Loss-of function mutatie
- heeft effect op één gen
- Gen productie heeft verminderde of geen functie
*meestal recessief fenotype ,waardoor kwantitatief geen groot effect
* kan ontstaan door alle mogelijke mutaties (Deletie, insertie, frameshift, stop, missense,..)
*
Gain-of-function mutatie
Glossary: Gain-of-function Mutation. A type of mutation in which the altered gene product possesses a new molecular function whereby the gene product has a new of enhanced function.
> Hyperreactive eiwit
eiwit die niet kan uitgeschakeld worden
There could also be a new pattern of gene expression.
> gen is actief in de verkeerde cel type
op de verkeerde tijd,
in respons op een verkeerde signaal:
Gain-of-function mutations are almost always Dominant or Semidominant.
door verhoogde gen copy number of , een activerende punt mutatie . dit kan problematisch zijn voor dosage-gevoelige genen
proto-oncogenen
- Genen betrokken bij activatie van celdeling of inhibitie van apoptose
- slechts 1 allel moet gemuteerd zijn om problematisch te worden
- bij mutatie -> oncogen: permanente ‘aan’ toestand van celdeling signalisatie
De genetische verandering zijn:
- Activerende puntmutaties
(A missense mutation can be a point mutation. A point mutation is where you change one base in the DNA to another. A missense mutation occurs when that point mutation causes a different amino acid to be placed from that codon.)
- Gen amplificatie
copy number vergroot door genduplicatie
extrachromosomale vorm noemt men double minutes (kleine gepaarde chromatines buiten de chromosoom met meerdere copies van enkele genen)
- Chromosomale translocaties
breakpoint site kan een chimere gen vormen waaronder de proto-oncogen deel uitmaakt, en actief wordt.
de philadelphia chromosoom is een vb hiervan
- Retrovirale inserties
Activation of these genes can occur by insertion of viral promoters, a transcriptional enhancement over large distances, or the generation of novel chimeric proteins.
Uiteidelijk zorgen deze mutaties voor een gain of function:
> meer genproduct
hyperactieve eiwit produtie
eiwit die niet kan uitgeschakeld worden
proto-oncogen
soorten mutaties in een proto-oncogen
-
ONcogene remember ONe hit just needed
TUmor suppressor remember TWO hits needed for malfunction ( or two more= tumor)
mnemonic
Geef een vb van een oncogen mutatie
Mutations in ras genes can lead to the production of permanently activated Ras proteins.
When Ras is ‘switched on’ by incoming signals, it subsequently switches on other proteins, which ultimately turn on genes involved in cell growth, differentiation and survival.
Ras eiwit gebonden aan GDP = inactief
geactiveerd door binding aan GTP. Dit kan gedaan worden door de guanosine exchange factor.
actieve RAS zal TF activeren die voor de initiatie celdeling zorgen.
GTPase deactiveert RAS door gtp te hydrolyseren.
Als er een missens mutatie is in de GTPase, zal RAS nooit gedactiveerd worden.
When Ras is ‘switched on’ by incoming signals, it subsequently switches on other proteins, which ultimately turn on genes involved in cell growth, differentiation and survival.
Bespreek de philadelphia chromosoom
*chronische myelogene leukemie
*oncogen activatie na een transloctie die een chimerische gen vormt.
(samenvoeging van de BCR gen en de ABL1 oncogen van chromosomen 9 en 22)
The resulting chimeric BCR–ABL1 gene produces
a large protein with constitutively active tyrosine
kinase activity, which does not respond to normal
controls.
Welke polymerasen bevatten proofreading capaciteit in de mens?
*alfa, delta en epsilon bevatten dat.
yotta tot kappa zijn enkel actief bij dna schade, waarbij replicatie probleem optreedt. Ze hebben geen proefreading
Welke mechanismes werken samen om de foutenlast van dna replicatie laag te houden?
*proofreading van polymerasen (alfa, delta en epsilon) tijdens DNA synthese
*DNA mismatch herstel-enzymen:
controleren nieuwe dna op fouten (dus na aanmaak)
Gezamelijke foutenlast: 1/milljard van de bp is verkeerd ingebouwd
Welke endogene bedreigingen kunnen voor dna fouten in een zorgen?
A. Door endogene fouten tijdens replicatie en celdeling:
> DNA replicatie fouten (vb replication slippage)
fouten bij chromosoom segregatie of bij recombinantie
B. Door Endogene beschadigingen aan chemische structuur van DNA :
> Hydrolisatie : leidt tot
- base hydrolisatie (zorgt voor een abasische deoxyribose)
- deaminatie (aminogroep wordt afgesplitst)
wanneer een cytosine gevolgd wordt door een guanine (CpG eiland rijk aan gemethyleerde cytocines) kan deaminatie van 5-methyl cytosine zorgen voor het ontstaan van een thymine -> wordt niet herkend als zone vreemd
C-> T mutatie
CpG eilanden komen veel voor in de buurt van promotoren, en beinvloeden de expressie van genen door methyatie . Door deaminatie kan deze regulatie verloren gaan
3. Oxidatieve reactie Zuurstof radicalen kunnen covalent binden met DNA vinden veel plaats in >mitochondrion >peroxisomen >inflammatie
gevolgen zijn
- breuken in backbone
- breuken in basen
- binding
vb: gunine verandert in oxyguanine -> basenparing met Adenine
D. foute dna methylatie
>methyldonor S-adenylmethionine (SAM)
zorgt weer voor verkeerde basenparing
Geef exogene mutagenen
2 categorieen:
Chemicalien
-intercalerende agentia
>voegen zich tussen een basenpaar (vb ethidium bromide) .Kan frameshift veroorzaken omdat het extra baseparing met intercalerende agentio gebeurt
-base-analogen
>vb bromo-uracil basenpaart met thymine ipv adenine .
-stoffen die basen veranderen
>nitrieten: cytosine veranderen naar uracil
mutatie waarbij baseparing met adenine.
-stoffen die dna structuur beschadigen
>breuken waarbij 1 streng mét of zonder nucelotiden verlies,
>2 streng mét of zonder nucleotiden verlies
>crosslinks
Straling:
Niet ioniserende straling:
> UV straling
. Zorgt voor crosslinks tussen Thymines naast elkaar (thymine dimeren)
Ioniserende straling
> x-stralen die schade veroorzaakt door breuken
*alkylerende agentia
interageren met DNA
*PAX
groep van organische stoffen die ontstaan bij onvolledige verbranding van koolstof bevattende componenten
binden covalent met dna (DNA adducts)
Wat gebeurt er na dna schade
Bij DNA schade zal het gen niet meer afgeschreven kunnen worden.
Stap 1: Transcriptional coupled repair
Wanneer stap 1 niet werkt
Stap 2: activatie van P53 tumor supressor gen -> apoptose
welke fases zijn er tijdens de celcyclus, en waar gebeuren de controles
There are three major checkpoints in the cell cycle:
>one near the end of G1,
>a second at the G2/M transition
> the third during metaphase.
Positive regulator molecules allow the cell cycle to advance to the next stage. Negative regulator molecules monitor cellular conditions and can halt the cycle until specific requirements are met.
cyclin is one of a group of proteins that act in conjunction with cyclin-dependent kinases to help regulate the cell cycle by phosphorylating key proteins; the concentrations of cyclins fluctuate throughout the cell cycle
Rb (retinoblastoma) is a negative regulatory proteins that exhibits negative effects on the cell cycle by interacting with a transcription factor (E2F). E2F is needed for cyclin/CDK activity
Positive cell regulators such as cyclin and Cdk perform tasks that advance the cell cycle to the next stage. Negative regulators such as Rb, p53, and p21 block the progression of the cell cycle until certain events have occurred.
Rb is active when it is dephosphorylated. In this state, Rb binds to E2F, which is a transcription factor required for the transcription and eventual translation of molecules required for the G1/S transition.
E2F cannot transcribe certain genes when it is bound to Rb. As the cell increases in size, Rb becomes phosphorylated, inactivated, and releases E2F. E2F can then promote the transcription of the genes it controls, and the transition proteins will be produced.
- The G1 checkpoint monitors adequate cell growth, the state of the genomic DNA, adequate stores of energy, and materials for S phase.
- At the G2 checkpoint, DNA is checked to ensure that all chromosomes were duplicated and that there are no mistakes in newly synthesized DNA. Additionally, cell size and energy reserves are evaluated.
The M checkpoint confirms the correct attachment of the mitotic spindle fibers to the kinetochores.
Welke fouten kan DNA polymerase maken, en welke mechanisme herstelt deze?
> fout in het ingebouwde nucleotide
fout in het aantal ingebouwde nucleotiden (slippage waarbij deleties of inserties zijn ontstaan)
Het mismatch repair mechanisme (MMR)
MSH2-MSH6 enzyme complex scant op fouten.
Bij detectie -> MLH1-PMS2 complex zet replicatie stil
Exonuclease kinpt dna die verkeerd inzit uit , samen met sequentie die erna kwam
polymerase alfa synthetiseert vervolgens verder
Wat zijn microsatellieten en welke risicos brengen ze bij dna replicatie ?
*Microsatelieten zijn korte repetitieve segementen verspreid over het genoom
(een type microsateliet is de STR: short tandem repeat)
*de functie is niet bekend
- Hier gebeuren veel dna polymerase spippge, waarbij er meer kopieen worden gemaakt (stutter)
- microsatelliet instabiliteit is een bruikbare merker voor MMR defecten in kanker
Welke merker wordt gebruikt voor de controle van herstelmechanismes in DNA herstel
Microsateliet instabiliteit wordt gebruikt als merker voor MMR defecten, in kanker. MMR defecten zullen naast microsateliet instabiliteit ook andere fouten toelaten in het genoom
*vb microsatilitet instabiliteit : lynchsyndroom (autosomaal dominant, verhoogd kans op :colorectale carcinoom, en maligniteiten in endometrum. Opvallend: premaligne fase wordt geskipt : dus epitheel -> maligne tumor)
Bespreek het Lynchsyndroom
- Autosomaal domninant
- verhoogd kans op :colorectale carcinoom, en maligniteiten in endometrum
*Hyermuteerbaar fenotype: premaligne fase wordt geskipt : dus epitheel -> maligne tumor
micro satteliet instabiliteit
dit is omdat er somatische inactivitie van het WT allel in tumoren van heterozygote dragers
Welke herstelmechanisme herstelt endogene DNA schade
Base exsision repair (BER)
In base excision repair, >damaged base
>verkeerde base (atypisch)
>afwezige base
hoe?
dna glycosilases scant opzoek naar foutief ingebouwd nucleotiden.
Waneer gevonden knipt base eruit.
endonucleases (APE1) zal stuk suikerfosfaat bb uitknippen, zodat nieuwe nucleotide ingebouwd kan worden door dna polymerase beta
Een ligase sluit het suikerfosfaat BB
In base excision repair, just the damaged base is removed. In nucleotide excision repair, as in the mismatch repair we saw above, a patch of nucleotides is removed.
Bespreek MUTYH geassocieerde polyposis
- autosomaal recessief
- veroorzaakt adenomateyze poliepen in de colon.
- Dna glycosylase werkt niet in mutyh.
- er ontstaan GC->TA transversie omdat glycosylase een mismatch van G-A niet herkent. Bij volgende DNA replicatie zal deze veranderd worden tot een AT paar.
Hoe worden exogene laesies hersteld?
Het nucleotide excision repair (NER)
Herstelt grote fouten die replicatie of transcriptie verstoren.
Oorzaak vaak exogeen.
(vb T-dimeer)
In nucleotide excision repair, as in the mismatch repair we saw above, a patch of nucleotides is removed.
hoe? XPC eiwit scant nucelotiden. Bij fout, dna ontwinden . XPF en XPG deze exonuclease zullen stuk uitknippen
dna polymerase komt herstellen
Bespreek Xeroderma pigmentosum
een defect in het NER mechanisme , thv de XPA en XPG die fout moeten uitknippen (exonucleasen)
ziekte leidt tot vorming van huidkanker, met een pre-kancereuze fase (extra gevoelig voor thymine dimeren letsels door zon)
Familiale vorm ,alle cellen dragers NER mutatie
somatische vorm, slechts 1 cel met mutatie voor NER
Hoe herstel je translocatie fouten?
door homologe recombinantie kan men dubbeltrengige breuken herstellen.
> enkel in synthese fase en G2 fase ,wanneer zusterchromatide aanwezig is.
ATM/ATR complex herkent dubbelstrengige breuk en recruteert eiwitten, waaronder BRCA-1 eiwit.
De Eiwitten zullen de breuk stabiliseren zodat informatie van zusterchromatide kan overgecopieerd worden
het overkopieren kan dankzij het trimmen van 5’ uiteindes ,zodat een overhangende 3’ uiteinde beschikbaar is .
ligase zal de bb herstellen
vervolgens worden de dubbele strengen uit elkaar gehaald
bespreek familiale borstkankers
BRCA1/2 mutatie zorgt ervoor dat men familiale borstkanker ontwikkelt. omdat er geen homologe recombinantie kan plaatsvinden
Hoe ontstaat aneupoliedie
Aneuploidy is the presence of an abnormal number of chromosomes in a cell, for example a human cell having 45 or 47 chromosomes instead of the usual 46.
- zusterchromatiden zitten niet goed aan elkaar
- zustrchromatiden zitten niet goed vast aan microtubili van mitosespoel
- teveel centrosomen betrokken bij chromosomale segregatie
bespreek mico-satiliet instabiliteit en chromosomale instabiliteit
mico-satiliet instabiliteit
-mutaties op nucelotide nuceo
chromosomale instabiliteit
- grote inserties/deleties aanwezig en aneuploidie aanwezig.
- onderzocht met SNP array
beiden kunnen voorkomen in eerste fase van tumorigenese, maar ze zijn mutueel exclusief:
> er kan geen microsatteliet instabiliteit zijn samen met chromosomale instabiliteit .
Er kan geen aneupoloidie zijn bij microsateliet instabiliteit
Geef de 10 hallmarks van kanker
*autonome productie van groeisignalen
>bv door oncogen activatie
*ongelimiteerde replicatie vermogen
>telomerase aangeschakeld
*Ongevoelig voor superssor signalen
>bv door TP53 inactiveren zodat p53 gemedieerde cell cyclys arrest niet plaatsvindt
*apoptose vermijden
>door IGF productie
*genomische instabiliteit
>DNA repair is defect
*angiogenesis
>bv door VEGF productie
- invasie en metastase
- inductie van tumor-promoverende inflammatie
- onwijken van immuunsysteem
- energie metabolisme is aangepast
Bespreek tumor-supressor genen
Je hebt 3 soorten genen die negatieve regulatoren zijn:
>de klassieke tumor supressors
>de indirecte tumor supressors
>apoptosische genen
*Zijn recessive cancer susceptibility
genes -> TU or More allelen moeten muteren om significant effect te hebben.
Onderverdeling van de tumorsupressor genen:
> Gate keeper genen:
produceren genproducten die celproliferatie inhiberen :
1. door cellcyclus arrest te induceren
2. door groeisignalerende pathways te inhibieren
3. door apoptose te induceren
> Care taker genen: werken meer indirect dan gate keeper genen, door de integriteit van het genoom te onderhouden
> landscaper genen:
stromale omgeving waarin cellen groeit controleren
Bespreek retinoplastoma
- ziekte bewijst de two-hit hypothese voor tumor suppressor genen, omdat patienten met retinoblastomas vaak 1 gezonde allel dragen, behalve in de retinoblastoma cellen waar dat er een extra somatische mutatie is opgetreden thv de gezonde allel (een loss of function mutatie).
- Dit gebeurt vaak tijdens de foetale periode, waar de progenitor cellen (retinoblasten) snel delen en slecht differentieren.
- erfelijke vorm is vaak bilateraal, maar sporadische vorm niet (hier zijn er dus ook twee somatische mutaties gebeurt)
Bespreek de controle mechanisme van tumorsupressor genen in checkpoints
G1-S fase
Deze fase is onder de control van complex of cyclin E and the CDK2 protein that works at
this checkpoint to promote the transition from G1 to S phase (which will
usually commit the cell to cell division) . De CDK2-cycline E complex is gestimuleerd door de TF E2F.
Deze complex is gereguleerd door de tumorsupressor proteinen RB1 en P53
RB1 inhibits
the E2F transcription factor by binding to it to
keep it in an inactive form
RB1 kan geinactiveerd worden door fosorylatie door het P16 complex
Bespreek loss of heterozygosity
LOH is a type of second hit mutation that is a cross chromosomal event . It results in the loss of the entire gene and the surrounding chromosomal region.
Dit leidt tot een inactivatie van een allel . Hierdoor kan een persoon overgaan van heterozygositeit naar homozygositeit
Dit kan door :
> verlies van een chromosoom
verlies van een chromosoom en reduplicatie
mitotische recombinantie
(= persoon wordt hemizygoot)
Door SNP op te sporen (gebruik SNP als merkers) ,
Wanneer er zo een wildtype allel voor een tumor supressor wordt geinactiveerd, zal dit samen met een mutante wildtype kunnen zogren fovoor de ontiwkelling van kanker
Bespreek de knudson two hit hypothese
- First Hit: The first hit is classically thought of as a point mutation, but generally arises due to epigenetic events which inactivate one copy of a tumor suppressor gene (TSG), such as Rb1. In hereditary cancer syndromes, individuals are born with the first hit. The individual does not develop cancer at this point because the remaining TSG allele on the other locus is still functioning normally.
- Second Hit: While the second hit is commonly assumed to be a deletion that results in loss of the remaining functioning TSG allele. LOH leaves only non-functioning alleles of the TSG, and the individual may go on to develop cancer.
Bespreek p53
*Somatische TP53 mutaties in >50% van alle tumoren bij de mens
*guardian of the genome
induceert cel cyclus arrest bij dna schade.
*Bij grote schade apoptose
*atypische tumorsupressor gen:
primaire mutaties zijn vaak missens mutaties
*gemuteerde p53 eiwit heeft eigenschappen die verschillen van wildyte
>geen zelf-regulatie
wildtype p53 zorgt voor positieve regulatie van zijn antagonist MDM2/4. Hierdoor worden er veel p53 mutante eiwitten geproduceerd.
De mutante type onderdrukt de werking van wildtype p53.
Daarnaast werkt mP53 op andere genen, waaronder genen die instaan voor celproliferatie/apoptosis inhibitie
>
primaire mutatie (deleties, nonsesne mutaties die leiden tot expressie stop)
Bespreek li-fraumeni syndroom
Kiemlijn TP53 mutaties veroorzaken Li Fraumeni syndroom
Kanker syndroom, veel verschillende tumoren
Mutatiedragers
50% kans op metastase voor 30j
90% voor 70j
Vaak multiple tumoren
Wat is de rol van miRNA en ncRNA in kanker?
naast eiwit coderende genen, zijn er ook rna genen die beschadigd raken in kanker.
Regulatorische werking van deze gaat verloren wanneer ze inactief worden
Bespreek replication slippage
CA-repeats kunnen groeien/krimpen .
CA teveel maken -> bult van ongebonden CA
In volgende generatie zal één van dochter cellen een verlengde CA repeat overerven.
CA repeats in ons geneoom zijn polymorf (vb chromosoom 4 heeft ergens meer CA bij mij vergeleken met die van Bob)
microsatelieten bevatten vaak CA repeats, dus gebeurt veel hier
herstel door MMR mechanisme
Bespreek cisplatina
- intercalerende agentia
- gebruikt als chemo therapie omdat kankercellen een zwakke herstelmechanisme hebben
Geef de herstelmechanismes voor schade aan 1 DNA streng
- base excision repair
- nucleotide excision repair
- single strand bread repair
- mismatch repair
Geef herstemechanismes voor schade aan 2 DNA strengen
- homologues recombination
- non-homologous end joining
*interstrand cross-links
Bespreek de reparatie van dna dubbelstrengigebreuken waarbij er geen nucelotiden zijn verloren gegaan
- non-homologous end-joining (nhej)
- geen zusterchromatide nodig
cripspercas maakt gebruik van NHEJ om een fout te induceren (kleine inserties vaak) in een gen die men wilt bestuderen
Waarom zijne er zoveel C->T mutaties?
*CpG eilanden worden veel gemetyleerd. Wanneer een gemetileerde C wordt gedeamiteerd ontstaat een thymine.
5-methylcytosine -> thymine
(niet herkend door BER)
*deaminatie van cytosine leidt tot uracil. Deze zal baseparen met thymine, en bij replicatie zal thymine baseparen met adenine
cytosine -> uracil ->thymine
(herstel door BER)
Bespreek werner sydroom
- een volwassene progeria
- autosomaal recessief
- probleem met herstel mechanismes: HR, BER en telomeer onderhoud
welke afwijkingen die samen voorkomen wijzen op herstelmechanisme defecten?
C: verhoogde vatbaarheid voor kanker
P: Progeria (vroegtijdige verouderingsverschijnselen);
N: Neurologische afwijkingen I: Immuundeficientie
bespreek
- copy number verandering
- gebalanceerde variant
- puntmutatie
- SNV
- SNP
-bij ongebalanceerde genetische veranderingen
= verandering in hoeveelheid dna
> copy number variants :
> indel: minder dan 100 nt zijn geinsereerd of gedeleteerd
(vaak bij CA repeats , door polymerase slippage, waarbij segmenten gedupliceerd worden, of segmenten verloren gaan)
groter dan 100 nt zijn veranderd
-bij gebalanceerde genetische verandering =geen verandering in hoeveelheid dna (niets weg of bijgevoegd)
> inversies
gebalanseerde translotaties: translocatie waarbij niets verloren gaat/bijkomt . Breuk gaat ook niet door een gen, zodat persoon geen last
> puntmutatie = 1 of meer nucleotiden die verschillen
> SNV = 1 nucleotide verschilt (=soort puntmutatie)
> SNP= 1 nucleotide verschilt en komt veel voor in populaite (soort SNV)
(meer dan 1% voorkomend)
bespreek sikkelcel annemie
een mutatie in beta globine, die een restrictie site verliest. Met restrictie enzymen, en een southern blot kan deze ontdekt worden (dus door restrictie site verlies krijg je lange segmenten )
ABO bloedgroepen
-variatie in redundante genen . VB bloedgroep O-> variant die beide genen voor glucosyltransferase eiwit inactiveert
Geef de verschillende soorten repetitief dna
Microsatelliet DNA: totale lengte < 100 bp
Minisatelliet DNA: totale lengte 100 bp-20 kb
(klassieke VNTR)
Satelliet DNA: totale lengte 20 kb-megabasen
Bespreek met het AMY1A gen
- gen nodig voor de afbraak van zetmeel
- mensen hebben meeredere copieen (gem 3 tot 10) = vb van positieve selectie
- er is verband tussen hoeveelheid koolhydraten consumptie en aantal copieen
bespreek het LCT gen
samen met gedomisticeerde vee, is lactose TOlerantie ontstaan.
een variant nabij het LCT gen zorgt voor persistente lactase productie, ook na kinderleeftijd
bespreek hematochromatose
- patienten zijn dragen mutatie in HFE gen, en zijn dragers van HLA-A3
- wegens founder effect (vooral zweden)
- symptomen bij oudere leeftijd.
- overmatige ijzer opname en ijzeropstapeling (opstapeling bij verschillende organen-> oxidatieve schade)
- mannen die geen bloed doneren gevoeliger
