Complexe genetica Flashcards
Geef het spectrum van soorten ziektes
De drie hoekpunten
- monogene ziektes
- polygene ziektes
- ziektes met een grote invloed uit het omgeving
Zaken tussen de hoekpunten:
- verminderde penetrantie
- complex met 1 majeur gen
vb bij chrons, en alzheimers waar 1 gen grootste oorzaak is
-complex (veel genen betrokken, en beinvloed door het omgeving)
Wat is het meest voorkomende soort ziekte?
Wat zijn de kenmerken
complexe ziektes (vb diabetes, reuma)
- geen duidelijke (mendeliaanse) overervingspatroon (auto/X, domi/rec,..)
- omgeving én genen betrokken
Waarom verschilt een complexe ziekte van locust heterogeniteit?
Locus heterogeneity occurs when mutations at multiple genomic loci are capable of producing the same phenotype (ie. a single trait, pattern of traits, or disorder),
and each individual mutation is sufficient to cause the specific phenotype independently.
(=/= het geval bij complexe ziektes, waar je meerdere genen nodig hebt )
In complex ziektes geldt the polygene theorie van fisher : elke gen draagt eenbeetje bij aan de ziekte
Wat zijn genen in de statistiek (continue, categorisch,distcreet?)
Genen zijn discrete eenheden (hoeveelheid is niet ongelimiteerd (je hebt aa, aA,AA)
- een genetische variant heb je /heb je niet (categorisch)
- normaal verdeeld wanneer er veel genen betrokken zijn (verschillende allelen, bv lengte)
Fishers voorspelling: ze hebben elk eenbeetje effect
bespreek de verdeling van complexe ziektes : bespreek de polygene theorie. Waarop is het gebaseerd?
hoe zit het met binaire ziekten (je hebt het of je hebt het niet)
voor polygene ziektebeelden geld dat de voorkome normaal verdeeld is, hoe meer genen er betrokken zijn geldt
-baseert zich op fishers voorspelling: alle genen hebben eenbeetje effect
binaire ziekten:
-er is een threshold waarbij men voldoende allelen moet hebben om boven de drempel = aangetast
Bespreek de kans op overerving van complexe ziektes
- gebaseerd op grote aantallen patienten en hun familieleden
- herhalingsrisico verschilt onder de families, door oa omgevingsfactoren en het verschil in allel frequenties
Wetmatigheid: zie volgende flashcard
Wat zijn de wetmatigheden bij het bepalen van de herhalingsrisico.
-HR verhoogt wanneer meer dan 1 familie lid is aangetast :
als het eerste kind aangetast is, kan het voor het tweede kind nauwkeuriger berekend worden
- Hoe ernstig de vorm, hoe meer van de pathogene allelen die persoon draagt -> zijn nakomelingen hebben verhoogde risico
- HR vermindert sneller bij verdere verwanten, vergeleken met autosomaal dominante afwijkingen
Bespreek hoe het geslacht effect kan hebben op de herhalingsfrequentie
Er is een verschillende drempel voor de ziekte afhankelijk van het geslacht:
er meer pathogenische allelen nodig vooralleer een vrouw ziek wordt. Hierdoor zou ze dus ook meer pathogenische allelen kunnen doorgeven, waardoor baby jongens van deze vrouwen zwaarder getroffen kunnen worden.
Bespreek de risk ratio (lambda). Bespreek de type lambda sib
De risk ratio (lambda) probeert te kwantificeren in welke mate een ziekte ‘clustert’ in een familie
Hoe verschilt de aantasting met de populatie ?
Lambda = herhalingsfrequentie onder familieleden/populatie herhalingsfrequentie
Hoge lambda wijst op familiale clustering
*die bewijst echter nog niet of het genetisch is of niet
-->lambda sib = eerste graad verwanten dus ouderkind of broer/zus vb: herhalingsfrequentie in de familie is 1/4 in de populatie is het 2000 -> lambda = 1/4/1/2000 =500
-> persoon heeft 500x meer kans om ziekte te krijgen dan iemand random uit de populatie
grote lambda = familiale clustering indicatie (maar nog niet bewezen dat het genetisch is, omdat het door omgeving kan zijn)
Bespreek de heritabiliteit
Heritabiliteit is de proportie van de totale variantie van een kenmerk dat veroorzaakt wordt door genen.
Vp = Ve + Vg
(p= populaite, E = omgeving, G= genen)
h²= Vg/Vp
(Ve= variantie in omgevingsfactoren die ziekte veroorzaken
Vb, australiërs hebben meer melanoma door een grote Ve want er is grote blootstelling aan UV, en iedereen beschermt zich anders.
Dus genen zijn belangrijker in landen met lage UV blootstelling, want uv blootstelling is ongeveer gelijk voor iedereen -> lage variantie
Geef aan hoe heritibiliteit kan geschat worden
2 manieren om de overerving, los van de omgevingsfactoren te bestuderen:
- tweelingstudies geven een schatting van de heritabiliteit is: h² = 2(Cmz-Cdz)
concordantie:
Verschil in concordantie tussen MZ en DZ tweelingen is een maat voor belang vn genen
monozygoten zijn clones van elkaar, dus als een ziekte meer voorkomt tussen monozygote tweelinge, vergeleken met dizygoten, wijst het op genetische factoren.
De concordantie is tussen 0 en 1, en dus wanner de Cmz hoger is dan Cdz = genetische factoren betrokken
-adoptiestudies
2 opties:
1.De kinderen van individuen met ziekte, die kids vrijgegeven hebben voor adoptie bestuderen
- De familie van geadopteerde kinderen met een ziekte bestuderen
* nadeel in adoptie studies: adoptie agentschap kiest ouders niet random
Waarom zijn een koppelingsanalyse ( LOD scores) niet toepasselijk voor complexe ziektes
- overerving model is niet gekend (auto domi/ress,..)
- een variant is nog noodzakelijk, nog voldoende voor de ziekte
-er zijn meer fenocopieen en niet-penetranties vergeleken met monogene ziektes
Bespreek sibling studies om kandidaat regios af te zonderen
siblings nemen die dezelfde ziekte hebben, en zien welke delen van het genoom ze delen (criteria: het moet vaker dan toevallig zijn)
probleem: werkt enkel als de varianten een sterk effect hebben (dus een majeure gen).
want kandidaat regio is anders te groot.
Bespreek GWAS
Genome wijde associatie studie
- je doet statischtische associatie testen (chi²) op heel het genoom op het hebben van een allel (SNP), en het hebben van een ziekte.
- er is geen hypothese (er zijn geen target genen, gevonden ahv bv literatuur studie)
- je maakt gebruik van Tag SNPs (dankzij linkage disequilibrium): merkers dicht bij de mutatie , die samen overerven (= koppeling)
- zo hoef je niet alle SNPs in het genoom te genotyperen
- Genoom wijde significantie pas wanneer 5x10E-8, ( SNP zijn niet allemaal onafhankelijk)
- De associatie moet terug gevonden worden in een onafhankelijke populatie (vb die van een andere studie)
Wat is het linkage disequilibrium, en wat is het effect in associatie studies
SNP merkers kunnen dicht bij elkaar zitten. Hierdoor zijn
>sommige haplotypes komen nooit voor
>een klein aantal komt meestal voor
dit wijkt af van de normale verdeling
Merkers in de buurt van de pathogenische variant kunnen significant ge-associeerd zijn met de zieke.
