Hérédité mendélienne + non-mendélienne Flashcards
Pourquoi prendre un pedigree?
Moyen facile et standardisé de représenter des données familiales et génétiques
Établir mode de transmission de la condition dans la famille – coexiste l’origine de plusieurs conditions génétiques
Clarifier les liens si consanguinité Identifier d’autres personnes “à risque”
Chercher des indices d’une condition avec présentation variable
“Consistent” vs “Diagnostique”
L’arbre généalogique ou pedigree est un outil important, parfois déterminant dans l’évaluation d’un patient.
C’est un élément de la prise en charge multidisciplinaire d’un patient.
Toutefois, le fait que la structure de l’arbre est consistent avec une mode de transmission ne prouve pas en soi qu’il s’agit de ce mode de transmission. En clinique, il est essentiel de valider que les signes et symptômes du patient correspondent à une maladie pour laquelle ce mode de transmission est connu.
Quelques définitions ?
Locus:
Allèle:
Mutation:
Génotype:
Phénotype:
Locus:
* localisation physique sur un chromosome
Allèle:
* une des différentes variantes de l’information génétique à un locus spécifique
ou pour un gène en particulier
* Chromosomes appariés: 2 allèles à un locus
Mutation:
* Génique: changement dans la séquence de nucléotides
* Chromosomique: dans l’arrangement de l’ADN
Génotype:
* ensemble d’allèles qui définit notre constitution génétique à un ou plusieurs loci
Phénotype:
* L’expression physique ou observable d’un génotype (morphologique, clinique, biochimique ou moléculaire)
Maladie ou condition monogénique:
Homozygote:
Hétérozygote:
Hétérozygote composé:
Hémizygote:
Maladie ou condition monogénique:
* determinée par les allèles dans un seul gène; causée par un/des allèle(s) mutant(s) (variant rare)
Homozygote:
* 2 mêmes allèles (identiques) d’un gène
à un certain locus d’une paire d’homologue
Hétérozygote:
* 2 allèles différents
à un certain locus d’une paire d’homologues
* Ex: allèle normal et allèle mutant Hétérozygote composé:
- deux allèles mutants différents à un locus donné
Puisque l’homme n’a qu’un chromosome X, hémizygote pour ses gènes situés sur le chromosome X
Les Principes de Mendel
Uniformité (F1)
–> on privilégie le phénotype => définie la dominance/récessif
Première Loi: Ségrégation
(F1 X F1, 1:2:1 ; F1 X P, 1:1)
Deuxième Loi:
Indépendance (plusieurs traits)
Les hybrides de 2 races pures sont tous pareils en apparence. Un des « facteurs » domine sur l’autre (qui est récessif).
Notion de dominance et de récessivité; le phénotype des hybrides est celui du facteur dominant.
3 facteurs de la Transmission Mendélienne
Transmission de traits en unités intégrales Dominance et récessivité
Transmission indépendante des traits
exception à la 2e loi de Mendel:
mentionne Haplotype
2 locus sur le même chromsome —> les chances dépendent des recombinaisons qui se sont faites
Exception à la loi de Mendel
Co-ségrégation de 2 ou plusieurs traits (associés à des gènes différents) ensemble à la méiose en raison de leur proximité physique sur le même chromosome
Absence de recombinaison entre les 2 traits vs recombinaison rare
Haplotype:
Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble d’un même parent
–> certaines régions non pas subies de recombinaison - de part leur proximité
Hérédité Mendélienne
Se dit d’une transmission qui …
implique un seul gène ou monogénique
* Allèle mutant
* Allèle normal (ou sauvage; wild-type)
* Allèle polymorphique
Co-dominance - explication
Expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes
=> 2 allèles peuvent être co-exprimés
Transmission autosomique récessive
- règles à respecter pour dire que y’a la maladie récessive
- Le phénotype ne se manifeste que chez les personnes homozygotes pour l’allèle muté (aa)
- Une personne avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal; cette personne est porteuse
- Les parents d’un enfant atteint (aa) sont automatiquement porteurs car l’enfant a reçu un allèle muté de chacun d’eux (parents = porteurs obligatoires Aa)
- Phénomène de nouvelle mutation (de novo) est extrêmement rare dans ce type de transmission
- Il n’y a pas de transmission d’une génération à l’autre. => Les atteints sont en général dans la même fratrie
- Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale
vrai ou faux.
Il est estimé que nous sommes tous porteurs de 6-8 changements autosomiques récessifs délétères
vrai
Pour un porteur d’une condition autosomique récessive, la probabilité d’avoir un enfant avec la maladie dépendra …
du statut du partenaire
La probabilité pour le partenaire d’être porteur dépend de la fréquence des porteurs dans la population
L’origine ethnique des patients module le taux de porteur calculé a priori et les mutations susceptibles d’être retrouvées
Calcul de risque - histoire familiale d’une condition autosomique récessive
Pour évaluer le risque de porteur, on multiplie les risques d’être porteur pour cette condition de chacun des conjoints avec celui d’un couple porteur d’une condition autosomique récessive d’avoir un enfant atteint:
Évaluation du risque du consultant en fonction de l’histoire familiale
X
Évaluation du risque du conjoint en fonction du taux de porteur estimé de la condition dans la population générale
X
Risque de 2 porteurs d’avoir un enfant avec la condition autosomique récessive
Faculté de médecine de l’Université de Montréal
Pour les parents d’un individu atteint d’une condition AR: porteurs obligatoire
Pour fratrie des parents: 1⁄2 que le grand-parent porteur (génération I) transmette le chromosome avec son allèle muté à génération II
Génération suivante (III): le risque de 1⁄2 se multiplie à celui du parent
Consanguinité et maladies récessives
Ancêtres communs dans les liens consanguins augmentent le risque de maladies autosomiques récessives (3% de plus que la population générale pour les cousins germains)
Plus de risque que les 2 conjoints partagent les mêmes mutations sur des gènes autosomiques récessifs
Isolats génétiques = ?
Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différente de celle de la population générale
(plus élevée ou plus faible )
Isolats géographiques, culturels, etc.
Généralement, non consanguins
Unions entre individus non-apparentés à l’intérieur de l’isolat
Augmente probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives
–> moins d’opportunités de mélange d’allèles
Exemple de transmission autosomique récessive: Fibrose Kystique du Pancréas (FKP ou FK)
Gène impliqué:
Mutations
test diagnostic
atteintes:
infertilité:
illéus méconial:
Gène CFTR: code pour canal régulé par le chlore situé à la membrane apicale des cellules épithéliales des tissus atteints
Mutations: transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales
Test diagnostique: test à la sueur –> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale
Atteinte pulmonaire: sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire
Atteinte pancréas exocrine: absorption des aliments compromise
Infertilité: diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents
Iléus méconial chez 10-20% des nouveaux nés avec FK
FK génotype = ?
~2000 mutations différentes décrites causant FKP
La plus fréquente ∆F508 (~70% dans population caucasienne)
Taux de porteur élevé dans la population caucasienne: 1/25
qu’est-ce qu’un tratit dominant:
Tout phénotype qui s’exprime chez les hétérozygotes
* Le phénotype des homozygotes mutants est en général plus sévère
aa>Aa
pour dire q’un pedigree est un transmission autosomique dominante
Transmission verticale:
* Un individu atteint a un parent atteint
* Individus atteints dans chaque génération
Transmission homme à homme possible
Les hommes et les femmes sont atteints également
Exemple achondroplasie
La plus commune des chondrodysplasies (ou « nanismes »)
Transmission autosomique dominante
2 parents atteints ont 25% risque de transmettre forme homozygote: sévère létale
Notions de pénétrance
Fréquence avec laquelle un gène donné produit ses effets sur le phénotype; on explique les variations de la pénétrance par l’action d’autres gènes qui doivent la modifier.
Habituellement dans une condition autosomique dominante, où certains individus devraient avoir hérités de la condition mais ne manifestent pas de signes et symptômes
–> pénétrance incomplète : quand l’individu a le génotype mais pas le phénotype
–> pénétrance complète = quand l’individu a le génotype et le phénotype
Pénétrance peut être en fonction de l’âge:
Individu qui a hérité du génotype muté, ne manifeste pas la condition en jeune âge mais son risque de la manifester augmente avec l’âge => pénétrance complète à l’âge adulte
maladie se manifeste plus tard
on peut l’exclure si ça se manifeste pas dans la tranche d’âge attendue
Ectrodactylie
- quel type de transmission
Fait partie de nombreux syndromes à transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète
Notion d’expressivité = ?
Variation dans l’intensité de l’expression d’un gène
Fait référence au degré de l’atteinte =>
Expressivité: (que manifestes-tu de la maladie)
Combien? Comment?
syndrome de Marfan - type de transmission
Syndrome à transmission autosomique dominante Pénétrance complète
Expressivité variable
quel syndrome?
* Grande taille non proportionnée au profit de membres longs
* Arachnodactylie (doigts longs)
* Anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit…)
* Ectopie du cristallin
* Dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
* Pneumothorax spontanés
ça atteint quel gène?
type d’expressivitité
Syndrome de Marfan
Gène FBN1: fibrilline 1 = glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans le tisisu élastique et non élastique (adventice de l’aorte, peau, et al.)
Expressivité variable intra-familiale et inter-familiale
Causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable
Combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui influencent l’effet de la mutation
– facteurs protecteurs (pénétrance réduite ou expressivité moindre)
– facteurs surajoutés (expressivité avec signes et symptômes importants)
Ces facteurs ne sont en général pas connus
quel syndrome?
nécessite combien de critères ou plus?
quel type de transmission
Neurofibromatose de type 1
Diagnostic clinique lorsque remplit 2 critères ou plus Transmission autosomique dominante => maladie pénétrante
Expressivité variable
Neurofibromatose de type 1
types de mutations
gène affecté
50% mutations de novo; parmi les gènes avec un taux de mutation le plus élevé
— > 80% des mutations de novo proviennent de l’allèle paternel
Gène NF1 code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central
— > régulation de processus intracellulaire dont le contrôle de la prolifération cellulaire
Mutation de novo
- définition
- risque de transmission
- risque de récidive
- affecte quel syndrome en particulier
Mutation de novo
Mutation survenue dans le gamète d’un des parents
* La mutation retrouvée chez l’enfant n’est pas dans le sang des parents
Risque de transmission; 50% pour l’individu atteint
Risque de récidive faible pour les parents
* 1% ou moins re: mosaïcisme germinal non exclu
90% des cas d’achondroplasie surviennent par mutation de novo dans le gène FGFR3
* Risque augmenté avec l’âge paternel avancé
mutation de novo
Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est … puisque … .
Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé puisque les individus atteints ne se reproduisent pas
=> une proportion plus grande vont être de novo que hérité - puisque sinon lamaladie finirait pas s’éteindre
Notion de mosaïcisme germinal
La mutation est survenue dans une cellule germinale du parent qui a donné naissance à plusieurs gamètes avec la mutation
Présence dans les gamètes d’un parent de 2 populations de cellules: l’une normale et l’autre avec la mutation
Risque de récidive par mosaïcisme germinal évalué à 1% globalement
* 15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi;
=> Risque de récidive par mosaïcisme germinal évalué 15% dans certaines conditions; décrit dans les anomalies chromosomiques aussi; évalué à 1% globalement
Sur le pedigree, pourrait suggérer une condition autosomique récessive…
Exemple mosaïcisme germinal - quel syndrome
chez un premier enfant avec mutation FBN1 identifiée
Absence de la mutation FBN1 chez les 2 parents
Récurrence chez un autre enfant du syndrome de Marfan avec la même mutation FBN1 trouvée chez le 1er enfant
Mosaïcisme germinal chez le père (la mutation est commune aux 2 enfants!)
=> risque jusqu’à 50% de récidive
mosaïcisme somatique vs. terminal
Somatique
* Au niveau des cellules du corps
* Peut être présent au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur…
* Va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (tôt dans l’embryogenèse, en postnatal)
* Peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal
Germinal
* Au niveau des cellules de reproduction seulement
* Individu phénotypiquement sain
* Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo… jamais zéro…
* Peut être élevé pour certaines conditions = 15% pour DMD!
* Impossible à vérifier chez le parent
Hérédité liée au chromosome X:
Femmes XX; Hommes XY
Hommes hémizygotes pour gènes du chromosome X
Femmes ont deux copies de ces gènes:
* Inactivation du chromosome X pour que le dosage génique soit équivalent à l’homme
* Phénomène aléatoire Xp vs Xm; notion de mosaïcisme pour l’inactivation du Xp/Xm
* Inactivation biaisée: inactivation préférentielle vers un des chromosomes X
Hérédité liée à l’X récessif
- caractéristiques à connaître
La mutation s’exprime chez tous les garçons qui la portent
Les femmes hétérozygotes ne manifestent habituellement pas les signes typiques
= > Peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare)
En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition
Généralement donc, condition apparente SEULEMENT chez les garçons
Toutes les filles d’un homme atteint seront automatiquement porteuses (100%)
Aucune transmission d’homme à homme observée (0%)
quelle maladie?
* Faiblesse musculaire progressive
* Diminution de l’espérance de vie
* Femmes porteuses peuvent être légèrement symptomatiques
* Rare que les hommes atteints se reproduisent
=> quel type de transmission
dystrophie musculaire de Duchenne
Récessive, liée à l’X
Garçons atteints deviennent progressivement plus faibles et en meurent vers l’âge de 20 ans.
Létale sur le plan génétique.
La figure illustre le signe de Gower.
La règle de Haldane
Pour une maladie liée au chromosome X, génétiquement létale chez le garçon (avant l’âge de la reproduction),
* lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population (stable ie sans disparition de la maladie),
* la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation (non héritée) est de 1 / 3
=> dans les cas isolés
caractéristiques - Transmission liée au X dominante:
Exprimée chez les femme hétérozygotes et les hommes hémizygotes Phénotype souvent plus léger chez les femmes (inactivation du X)
Létalité chez l’homme souvent présente (peut être prénatale) Homme atteint:
* Transmission à
− 100% de ses filles
− 0% garçons
Femme atteinte:
* Transmission à 50% des filles et 50% garçons
On observe souvent un excès de femmes atteintes par rapport aux hommes
=> aucune transmission d’homme à homme
quelle condition vue dans le cours est dominante liée au chromosome X?
gène affecté:
caractéristiques du syndrome:
qu’arrive-t-il aux filles / garçons?
Gène MECP2 Xq28: Liaison avec ADN méthylé et recrutement des histones déacétylases à ces régions d’ADN méthylé -> régulation épigénétique de la transcription des gènes de la région
Régression développementale vers 6-18 mois avec microcéphalie progressive, mouvements des mains stéréotypés, convulsions, ataxie
Filles presque exclusivement
Létal chez la majorité des garçons.
Hérédité non Mendélienne - définition:
Conditions héréditaires, regroupement de cas dans une même famille, facteur génétique en cause
Mais transmission qui ne respecte pas les règles de Mendel
Risque précis souvent difficile à quantifier
Hérédité mitochondriale - définition:
Hérédité « cytoplasmique » (≠ nucléaire!!)
Transmission maternelle (cytoplasme est transmis par l’oocyte) Transmission à tous les enfants
Les hommes et les femmes sont atteints de façon égale
Variabilité de l’atteinte selon le nombre de mitochondries ayant la mutation
Processus de division du matériel génétique mitochondrial pas aussi régulé qu’avec les chromosomes nucléaires;
* résultat = 2 cellules filles peuvent recevoir des proportions de mitochondries « atteintes » très différentes…
Pas de passage (pas de survie) des mitochondries du sperme dans le cytoplasme de l’oeuf fertilisé.
de quoi dépend l’atteinte d’une maladie à hérédité mitochondriale?
Hétéroplasmie: Dans une cellule, les mitochondries contiennent une portion de leur ADNmt muté et une autre portion de l’ADNmt est normale
Homoplasmie: ADNmt à 100% du même type (muté ou normal)
Dans le cas d’une mère avec hétéroplasmie pour une mutation dans l’ADN mitochondrial: transmission à tous ses enfants mais le pourcentage de cet ADN muté transmis variera d’un enfant à l’autre
===> Importance pour l’expression du phénotype
notion de seuil avec l’hérédité mitochondriale et l’hétéroplasmie
Quantité de mitochondrie avec la mutation influence l’expression du phénotype
Les différents tissus auront des pourcentages de mitochondries avec mutation différents
Dysfonction cellulaire et tissulaire survient lorsqu’un certain nombre de mitochondries sont non-fonctionnelles suite à l’ADN muté et excède un certain seuil => pas le même seuil pour tous les tissus
Souvent: accumulation de mutations avec le temps
Conditions avec hérédité mitochondriale - caractéristiques communes
Touchent la production d’énergie des cellules Affectent tous les tissus
Atteintes touchent plus souvent
* tissu nerveux, musculaire, hépatique
* surdité
* diabète
Variabilité dans les niveaux d’atteinte, l’âge à la présentation, types de symptômes
Exemple de syndrome d’hérédité mitochondriale :
qu’est-ce qui est muté/affecté?
manifestations?
ça commence quand?
Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers-MERRF
- Mutation ARNt Lys mitochondrial, 2 mutations récurrentes
Manifestations:
- Épilepsie myoclonique
Myopathie (parfois cardiomyopathie) Ataxie
Démence
Surdité
Atteinte rénale et diabète possible
Fibres rouges déchiquetés: à la biopsie musculaire
Début des symptômes enfance à l’âge adulte
Mutations dynamiques - définition :
Conditions causées par une expansion de triplets de nucléotide instables lors de la méiose
Gène normal: Segment d’ADN contenant des séquences répétées un certain nombre de fois (ex: triplet CGG)
Le nombre de ces séquences répétées peut varier après la mitose
A partir d’un certain seuil, le risque d’une expansion du nombre de triplets augmente
* Nombre de répétitions peut s’allonger de génération en génération
Mutations dynamiques et anticipation
A partir de la prémutation, le nombre de répétition augmente d’une génération à l’autre et est associé à une sévérité plus grande ou un âge d’apparition plus précoce proportionnel à la taille de l’expansion (nombre de répétitions) = anticipation
générations subséquentes auront des symptômes plus sévères (çs va en amplifiant)
Maladies à expansion de triplets
- mécanisme
« Slipped mispairing » ou
glissement de la polymérase lors de la réplication
mutations (maladies à expansion de triplets) - où c’est + conséquences:
Répétitions à différents endroits dans le gène
5’UTR : inhibe expression du gène toxicité ARNm
3’UTR : perturbe épissage
introns
exons : nouvelles propriétés de la protéine
Dystrophie myotonique type 1 (Steinert)
où est l’expansion + quand est-on atteint? :
Mutation dans le gène DMPK codant pour la myotonine:
⚫ Expansion de trinucléotides CTG dans la région 3’UTR:
Normal: 5-27 Atteint: >50
mutations dynamiques:
Dystrophie Myotonique (Steinert)
quel type de transmission (une fois qu’on a l’allèle)
manifestations:
variabilité:
Transmission autosomique dominante
Manifestations musculaires (myotonie, dystrophie), neurologiques (lenteur, retard), ophtalmologiques (cataracte), cardiaques (bloc de conduction)…
Grande variabilité d’expression, de presqu’asymptomatique à prénatal.
La forme néonatale survient surtout chez l’enfant d’une femme atteinte de façon modérée et non chez les enfants d’un homme atteint (instabilité ++ méiose féminine).
- L’expansion augmente ~ exclusivement lors de la méiose féminine. Maladie autosomique dominante fréquente au SLSJ
Dystrophie myotonique
Signes et symptômes sont proportionnels à la ….
Forme classique (manifestations): …
Notion d’anticipation: …
Forme congénitale transmise par …
Signes et symptômes proportionnels à la taille de l’expansion
Forme classique: faiblesse musculaire, diabète, cataractes, myotonies des mains, arrythmies cardiaques, atteinte intellectuelle possible
Notion d’anticipation: sévérité de l’atteinte augmente d’une génération à l’autre
Forme congénitale transmise par la mère
Dystrophie myotonique - approfondissement sur transmission au niveau de l’ARNm:
Expansion du trinucléotide CUG au niveau de l’ARMm de DMPK
Liaison à des protéines se liant aux ARNm:
- séquestration de ces protéines dont plusieurs sont des protéines impliquées dans la régulation de l’épissage
- désordre de l’épissage de diverses protéines chez les sujets avec dystrophie mytotonique
= Pathologie de l’épissage
Syndrome du X Fragile
quelle forme
quel type de transmission:
phénotype:
porteurs:
Forme monogénique la plus fréquente de déficience intellectuelle (Lié X dominant avec anticipation)
Prévalence 1/3500 garçons; 1/4000-6000 filles
Phénotype:
* Garçons: Déficience intellectuelle, traits autistiques (20% des cas), déficit d’attention et hyperactivité (80%); hyperlaxité, hypotonie, visage long et grandes oreilles
* Fille: Sx plus léger
Porteurs:
* Défaillance ovarienne précoce (risque 20%)
* Syndrome d’ataxie/tremblement (FXTAS) 20% femmes vs 45% hommes à >50 ans
X Fragile: bases moléculaires
Expansion des répétitions CGG en 5’ UTR du gène FMR1
Normal: 5-44 repétitions
Prémutation (porteur): 55-200 répétitions
Mutation complète (atteint): >200 répétitions
Mutation complète amène la méthylation des ilôts CpG du promoteur et l’inhibition de l’expression de FMR1
Tous les garçons avec mutation complète auront des symptômes
50% des filles avec mutation complète auront des symptômes; généralement plus légers
Syndrome X Fragile mécanismes de pathogénicité:
FMRP protéine de liaison à l’ARN qui se lie aux polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN cibles (cytosquelette, synapse, maturation neuronale)
Mutation complète entraîne méthylation excessive de la région –> Absence d’expression du gène FMRP
Prémutation: augmente la production d’ARNm de FMR1
–> accumulation de cet ARNm anormal
–>inclusions neuronales responsable du syndrome d’ataxie tremblement chez les porteurs masculin > féminin
Syndrome de Huntington
définition
type de transmission:
type de maladie:
Expansion de triplets CAG (glutamine) dans l’exon 1 du gène HTT codant pour la huntingtin
=> expansion toxique de polyglutamine au niveau de la protéine
Transmission autosomique dominante avec anticipation lorsque transmis par la lignée paternelle
=> présentation juvénile >60 répétitions
Maladie neurologique à début adulte en moyenne autour de 40 taine
Changements cognitifs et psychiatriques Troubles du mouvement: chorée, dystonie
Dégénératif. Décès environ 15-18 ans après le diagnostic
Maladie de Huntington - répétitions
Nombre de répétitions normales 10-35
>40 mutation (tout le monde qui a 40 et + répétitions va avoir la maladie => pénétrance)
36-39 phénotype atténué pénétrance réduite, risque d’expansion à la génération suivante
Mutation complète:
Dégénérescence des neurones du striatum (putamen et noyau caudé) impliqué dans les fonctions motrices, cognitives et comportementales
Empreinte parentale
explication du concept:
*Concept: génome hérité de la mère n’est pas “égal” au génome hérité du père
* Certaines régions du génome diploïde ne sont exprimées qu’à partir de l’allèle paternel ou maternel
- L’allèle **non exprimé a une empreinte **qui l’empêche d’être exprimé en tout temps (méthylation de la région promotrice)
Disomie uniparentale
Notion liée aux gènes soumis à l’empreinte parentale
Lignée cellulaire contenant 2 chromosomes ou portions de chromosomes provenant du même parent
* Origine: sauvetage de trisomie ou monosomie
Si cette région contient des gènes soumis à l’empreinte parentale, l’enfant peut se retrouver avec du matériel manquant… comparable à une délétion
Unidisomie parentale
Provient du sauvetage d’une conception initialement trisomique ou monosomique (trisomy/monosomy rescue)
Syndrome de Prader-Willi vs.
Syndrome d’Angelmann
région soumise à l’empreinte :
gène exprimé à partir de l’allèle (mère ou père)
Syndrome de Prader-Willi
Région soumise à l’empreinte parentale: 15q11-13
Gène SNRPN exprimé sur la copie paternelle:
* 70%: délétion allèle paternel
* 25%: disomie maternelle
* 2%: empreinte anormale
Retard mental, hypotonie, obésité par polyphagie
Syndrome d’Angelmann
Région 15q11-13
Gène UBE3A exprimé à partir de l’allèle maternel
* 70%: délétion allèle maternel
* 2-5%: disomie paternelle
* 5%: aN empreinte
* 20% mutation intragénique
Retard mental important, ataxie, rires inappropriés
Hérédité multifactorielle - définitions :
1.Composante génétique, habituellementn polygénique (pas juste un gène qui définit le fait d’avoir la maladie
2. Composante environnementale
Exemples:
* Anomalies du tube neural
* Fentes labio-palatines latérales (laterale +++, ≠ médiane) * Malformations cardiaques
* Pieds bots
* Sténose du pylore
+ autres
Risque de récurrence (grossesse/enfant ultérieur du même couple) : env. 3-4%
Agrégation de cas au sein d’une même famille
L’impact de l’environnement sur des personnes avec un certain génotype
observes + comprends
maladies multifactorielles
Anomalie du tube neural et acide folique
Incidence de 1-2/1000 grossesses
Risque de récidive: 3-4% grossesses futures
Prise d’acide folique en préconception diminue les risques de 75%
Études de jumeaux et hérédité multifactorielle
La différence de concordance entre les jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (fraternels) démontre la contribution génétique des conditions multifactorielles
La concordance <100% chez les jumeaux monozygotes reflète la contribution d’autres facteurs, environnementaux, épigénétique, somatique etc
plus on est proche du 100% — plus le facteur génétique est important - témoins jumeaux monosygotes
témoins de l’impact de l’environnement => jumeaux dizygotiques
