Épigénétique Flashcards

Question

commentaire sur cycle d'inhibition de la transcription:

Answer 1

on peut entrer dans le cycle d’inhibition de la transcription par plusieurs mécanismes --> (méthylation des cytosines, désacétylation des histones et autres changements du code d’histones, recrutement de Pc et dsRNA), mais quel que soit le point d’entrée, on active tous les autres mécanismes: => Il s’agit d’une **double-assurance**: lorsqu’il est décidé d’inactiver un gène, ce gène est irrémédiablement inactivé dans cette cellule et dans toutes ses descendantes afin de s’assurer que la cellule ne puisse jamais se dé-différencier. *méthylation des cytosines peut altérer le code d’histones, que les histones modifiées peuvent recruter le DNMT pour méthyler les cytosines, que les modifications d’histones peuvent recruter des Pcs ou des TTXs, et que certaines Pcs et TTXs peuvent modifier les histones*

Answer 2

les siRNA, miRNAs, Piwi-interacting-RNAs (piRNA), long non- coding RNAs (lncRNAs) et circular-RNAs (circRNAs)

Answer 3

Les ARN-i (ARN- inhibiteurs) sont impliqués dans essentiellement toutes les cascades développementales de l’embryogenèse normale, et leur rôle dans le cancer est donc du plus grand intérêt.

Answer 4

1. L’ADN peut générer un ARN complémentaire à lui-même, formant une ou plusieurs « épingle(s) à cheveux » de dsRNA. 2. De même, lorsque les deux brins d’un même segment d’ADN sont transcrits, ils sont complémentaires et leur liaison forme un dsRNA.

Answer 5

s dsRNA sont reconnus par l’enzyme Dicer. Dicer les coupe en courts segments de dsRNA de 18-25 nt: les siRNA (short inhibitory RNA).

Answer 6

transférés à RISC: lorsque le complexe RISC-ssRNA (ARN simple-brin) reconnaît une séquence d'ARN complémentaire, il la clive (voir diagramme ci-bas); cette destruction de l'ARNm empêche donc la traduction de cet ARNm en protéine - il s'agit donc d'un contrôle post-transcriptionnel.

Answer 7

Le dsRNA peut inhiber la production de protéines via Dicer / RISC.

Answer 8

au blastomes pulmonaires primitifs (une tumeur pulmonaire pédiatrique très rare caractérisée par une prolifération de cellules blastiques indifférenciées) et à plusieurs autres cancers.

Answer 9

vrai H19 et XIST sont deux lncRNA, et ils modulent respectivement IGF2 et l’inactivation du X.

Answer 10

Les lncRNAs se lient à des mRNA; cette liaison peut soit augmenter la demi-vie de ces mRNA (leur permettant de produire plus de protéines par transcrit de mRNA), soit activer leur dégradation (ce qui constitue une forme d’inhibition post-transcriptionnelle).

Answer 11

le développement embryonnaire et l’organogenèse complexité des organes augmente proportionnellement avec l’augmentation du nombre et de la variabilité différents lncRNAs retrouvés dans ces organes: il semble que les lncRNAs permettent de générer une plus grande diversité de cellules et une plus grande complexité de tissus pendant l’embryogenèse.

Answer 12

Let-7 et ESCC font partie de deux familles de miRNAs qui ont des effets qui s’opposent dans le contrôle de l’équilibre entre l’état souche et la différenciation: l’expression d**e ESCC active les cascades qui déterminent l’état souche, a**lors que** Let-7 les inhibe, provoquant la différenciation** des cellules souches.

Answer 13

inhibe la croissance musculaire produit masse musculaire très augmentée.

Answer 14

miR1 reconnait gène muté de myostatine

Answer 15

100-200 gènes chez les humains (0,5 à 1% de nos gènes empreinte parentale ==> certains gènes ne sont transcrits que lorsqu'ils sont d'origine maternelle, alors que d'autres ne le sont que sur l’allèle d’origine paternelle - exprimés à partir des deux allèles, mais avec un certain biais, favorisant soit l’allèle maternel, soit l’allèle paternel

Answer 16

zygotes androgénétiques13 (2 noyaux paternels, 0 maternel): développement relativement normal du placenta et des membranes, mais développement très désorganisé de l'embryon avec résorption rapide; zygotes gynogénétiques (2 noyaux maternels, 0 paternel): développement relativement normal mais retardé de l'embryon, avec hypoplasie placentaire très sévère;

Answer 17

môle hydatiforme complète est diploïde, d'origine androgénétique = le résultat d’une fécondation par deux spermatozoïdes, ou d’un seul qui duplique chacun de ses chromosomes une fois qu’il a pénétré dans l’ovule. produit de conception caractérisé par des villosités placentaires œdématiées et hyperplasiques, sans embryon villosités peuvent devenir maligne, et éventuellement causer des métastases. môle => ovocyte perd son noyau produit zygote avec 46 chromosomes que paternels

Answer 18

- les triploïdies maternelles (deux haploïdes maternels, et un paternel), caractérisées par des placentas très hypoplasiques et des fœtus avec un retard de croissance très important; - les triploïdies paternelles (deux haploïdes paternels, et un maternel) caractérisées par des placentas volumineux avec des villosités placentaires œdématiées, et un embryon souvent très petit ou absent, mais parfois de taille relativement normale.

Answer 19

fentes palatines, malformations du cerveau et du cœur, kystes rénaux et syndactylie entre les 3e et 4e doigts et orteils. Ces grossesses sont presque toujours avortées de façon spontanée avant la fin du 2ème trimestre.

Answer 20

triploïdie non molaire = maternelle triploïdie molaire = paternelle

Answer 21

IGF2 - facteur de croissance qui active prolifération cellulaire de plusieurs organes lors d'embryogénèse H19 - frein de croissance => inhibe expression de IGF2 lors de triploïdie paternelle - qu'un seul H19 pour deux IGF2 --> surexpression => croissance anormale du placenta dans les môles partielles lors de triploïdie maternelle - 2 H19 pour 1 IGF2 donc y'a sous-expression d'IGF2 => retard de croissance sévère du foetus

Answer 22

P57 a une empreinte paternelle)

Answer 23

certaines villosités sont volumineuses et œdématiées (hydropiques). Puisqu’il y a une composante chromosomique maternelle, le cytotrophoblaste exprime le P57 (P57 a une empreinte paternelle).

Answer 24

il y a plus de villosités hydropiques que dans la rétention post-mortem. Le cytotrophoblaste exprime le P57

Answer 25

il y a plus de villosités hydropiques que dans la rétention post-mortem. Le cytotrophoblaste exprime le P57

Answer 26

les villosités sont extrêmement volumineuses (jusqu’à 5 mm de diamètre) et très hydropiques. Le cytotrophoblaste n’exprime pas le P57 (mais le P57 est exprimé dans le syncytiotrophoblaste et dans la déciduale - l'empreinte parentale du P57 est restreinte à certains tissus).

Answer 27

le chromosome est présent en deux copies, mais ces deux copies proviennent du même parent. Par exemple, le syndrome de Prader-Willi (UPD-15mat), d’Angelman (UPD- 15pat), et le syndrome de Beckwith-Wiedemann (UPD-11pat).

Answer 28

il y a hétérodisomie lorsque la non-disjonction survient pendant la première division méiotique (M1): les cellules possèdent chacune des deux copies du chromosome d’un parent, et aucune de l’autre parent. Lorsque la non- disjonction survient pendant M2, il y a isodisomie: les cellules possèdent deux copies identiques du chromosome.

Answer 29

L’hétérodisomie est beaucoup plus fréquente que l’isodisomie, peut-être parce qu’elle est moins léthale, car dans l’hétérodisomie, les gènes récessifs létaux ne sont pas identiques sur cette paire de chromosome.

Answer 30

petites régions chromosomiques où la majorité des gènes soumis à une empreinte parentale sont regroupés “centres d’empreinte”, c’est à dire des gènes qui sont méthylés différemment sur l’allèle paternel vs l’allèle maternel.

Answer 31

contrôle l’expression de ces allèles, et cette expression à son tour contrôle l’expression de tous les gènes inclus dans cette région. ( on parle des gènes qui sont méthylés différemment sur l’allèle paternel vs l’allèle maternel)

Answer 32

marque d’empreinte de façon à ce que la marque qu’un individu met sur ses chromosomes reflète son sexe, et non celui de ses parents (de façon à ce qu’un père qui transmet à ses spermatozoïdes un chromosome qui lui venait de sa mère le marque comme étant de lui (i.e., paternel), et non comme s’il était maternel)

Answer 33

vrai ce n’est que plus tard (une fois que les allèles sont méthylés, acétylés et autrement modifiés) que leur transcription sera différente.

Answer 34

maladie est rare caractérisée par une hémi-hypertrophie congénitale (avec sur-croissance de certains membres et organes, donnant une asymétrie de taille des membres) ou une macrosomie symétrique, une omphalocèle (fermeture incomplète de l’ombilic avec viscères extra- abdominaux néanmoins recouverts de peau ou d’amnion, suite à l’hépatomégalie), une macroglossie et des lobes d’oreilles striés. Viscéromegalie: surrénales, reins, foie, coeur, pancréas, gonades Ces enfants ont un risque de 10% de développer une tumeur embryonnaire Ces anomalies sont expliquées par une surproduction de la protéine IGF2 et d’autres proto-oncogènes inclus dans la région 11p15.5.

Answer 35

- Disommie unipaternelle du chromosome 11 => les 2 chromosomes 11 sont paternels --> deux allèles d'IGF2 subissent aucun contrôle par H19 car absnete => surexpression d'IGF2 qui expplique viscéromégalie + susceptibilité aux cancers - H19 maternel est muté ou délété => surexpression d'IGF2 - IGF2 paternel est dupliqué sur le chromosome paternel mais H19 demeure constant => surexpression d'IGF2

Answer 36

empreinte parentale, certains avec une expression maternelle, d’autres avec une expression paternelle. gènes = proto-oncogènes lorsqu’ils ont une expression paternelle, gènes = suppresseurs de tumeurs lorsque leur expression est maternelle. c’est toujours l’allèle paternel actif qui cause une croissance et l’allèle maternel actif qui cause un frein

Answer 37

Également très rare retard de croissance prénatal et postnatal sévère (avec hypoplasie asymétrique des membres dans la moitié des cas) en association avec plusieurs dysmorphismes. Il est le résultat d’une anomalie en 11p15.5 dans la majorité des cas (soit une absence de méthylation de l’allèle paternel de H19, ou d’une duplication du H19mat), ce qui cause une surexpression d’H19 qui diminue l’expression d’IGF2 - vous remarquerez qu’il s’agit de l’inverse du syndrome de Beckwith-Wiedemann.

Answer 38

5% 10% de développer une tumeur embryonnaire (Wilms, hépatoblastome, tumeur cortico-surrénalienne, rhabdomyosarcome et neuroblastome).

Answer 39

n’est exprimé que sur l’allèle maternel; H19 est transcrit en ARNm, mais cet ARNm n’est pas traduit en protéine. Cet ARNm est digéré en miRNA, et ce miRNA inhibe partiellement l’action d’IGF2 et d’au moins 4 autres proto- oncogènes

Answer 40

Dans environ 10% des cas, le SRS découle d’une anomalie du chromosome 7: micro-délétion ou mutation de l’allèle 7p11.2-p13pat, ou UPD-7mat.

Answer 41

les patientes à 45,Xmat sont plus à risque d’avoir une malformation cardiaque, un cou palmé et des difficultés de langage que les 45,Xpat. Il semble donc que un ou plusieurs gènes du chromosome X sont sujets à une empreinte parentale, avec expression paternelle requise pour enclencher un développement normal.

Answer 42

taux de maladies liées à une empreinte parentale anormale est augmenté dans les grossesses conçues après stimulation ovarienne pour enclencher l’ovulation ou une poly-ovulation, et dans les fécondations in vitro BWS et le SRS sont tous les deux 10 fois plus fréquents dans les FIV; causées par une anomalie de l’établissement de l’empreinte pendant la gamétogenèse (ces anomalies prédisposent ces couples à l’infertilité), plutôt qu’à une anomalie induite par la technique de FIV

Answer 43

compétition parentale: préférable pour les mâles (de toutes les espèces) d’avoir les enfants les plus gros possibles -- > mâles" marquent leurs chromosomes afin de promouvoir l’expression de facteurs de croissance (proto- oncogènes) "femelles" veulent des enfants assez gros, sans être obligées d’y laisser leur peau; elles expriment donc des gènes qui inhibent les proto-oncogènes d’origine paternelle

Answer 44

. La perte de cette empreinte résulte en l'expression des deux allèles oncogéniques, favorisant la progression d'un cancer. relâchement de l’empreinte dans de nombreux cancers: - Les proto-oncogènes sont ainsi réactivés permettant l’évolution de clones plus agressifs - La DNA-méthyl-transférase est moins active dans de nombreux cancers = > enzyme est responsable de la méthylation (i.e., de l’inactivation) de nombreux proto-oncogènes, son absence favorise la ré-activation de ces proto-oncogènes probable que les cellules cancéreuses sont moins efficaces pour méthyler et acétyler l'ADN, et ces changements permettraient aux cellules cancéreuses de se “dé-différencier” pour devenir plus agressives (pour exprimer des gènes favorables à la prolifération et à l’envahissement des tissus sains, i.e., de métastases).

Answer 45

augmentation de l’une ou de l’autre de ces deux enzymes inhibe l’expression de gènes de façon non- spécifique; si cellule inhibe un gène suppresseur de tumeur, sa croissance peut être favorisée. Si l’expression du DNMT ou de l’HDAC est diminuée, la cellule peut ré-activer certains gènes de façon non-spécifique - si des proto-oncogènes, des facteurs de croissance vasculaire, la télomérase ou des gènes favorisant la métastase, le potentiel d’agressivité de cette cellule peut augmenter.

Answer 46

il est maintenant possible de diagnostiquer moléculairement et de façon précoce l’apparition d’adénomes colo-rectaux (tumeurs pré-cancéreuses) et d’adénocarcinomes colo-rectaux

Answer 47

cellules normales ont un profil de méthylation normal, alors que les cellules des adénomes et des adénocarcinomes hyper- méthylent certains gènes.

Answer 48

des médicaments qui inhibent le DNMT et l’HDAC sont utilisés dans le traitement du cancer: ces médicaments réactivent des gènes de façon non-spécifique, et l’on a remarqué qu’il est fréquent que des gènes suppresseurs de tumeurs sont ainsi réactivés. la réactivation d’un de leur allèle (p. ex., P53) permet d’exprimer la protéine P53 qui enclenche le suicide de cette cellule. (car expression récessive) mode de thérapie est encore expérimental, mais semble prometteur

Answer 49

Les miRNAs sont exprimés de façon différente dans les tissus sains / cancéreux, et ils sont impliqués dans l’angiogenèse tumorale et le développement de métastases. Les miRNAs peuvent être oncogéniques (les “oncomirs”), ou agir comme suppresseurs de tumeurs, selon qu’ils inhibent des anti-oncogènes ou des oncogènes. => effets antagonistes complique leur utilisation dans le traitement du cancer

Answer 50

maladie de Huntington et le syndrome du X-Fragile résultent d’une mutation qui génère une protéine cytotoxique Depuis ~ 2015, des miRNA reconnaissant spécifiquement les ARNm mutés qui produisent ces protéines (sans reconnaître les ARNm de l’allèle normal) sont utilisés en clinique, et sont très prometteurs. miARN reconnaît l'allèle anormal (CAG = Glut > 35) → détruit l'ARN anormal → empêche la formation de HUNTINGTINE mutée → empêche l'accumulation de la protéine cytotoxique

Answer 51

* permet aux bactéries de détruire l’ADN de virus, et il est maintenant utilisé en clinique permet d’inactiver les allèles d’un gène muté Système CRISPR-CAS9. Un sgRNA (single-guide RNA) fait un complexe avec l’enzyme CAS9 (B). Le sgRNA reconnaît et lie l’ADN complémentaire, et Cas9 coupe les deux brins d’ADN (C et D). Une fois l’ADN coupé, la machinerie de réparation tente de relier les segments coupés. S’il n’y a pas de segment d’ADNdb pour effectuer cette réparation (E), alors la réparation n’est pas parfaite : il y a généralement une micro-délétion de la région coupée, ou une micro- insertion. Ces changements inactivent l’allèle remanié (équivalent à un knock out). Si un segment d’ADNdb complémentaire aux deux extrémités est ajouté au système (F1), la machinerie de réparation l’utilisera comme gabarit pour réparer la coupure (F2). On peut ainsi réparer des mutations ou insérer des nouveaux gènes contrôlés par le promoteur du gène d’intérêt (équivalent à un knock in). Il faut savoir que CRISPR-Cas9 perturbe énormément le génome lorsque la technique est effectuée sur des embryons humains, avec des résultats catastrophiques.

Answer 52

En inactivant les 2 sites enzymatiques qui coupent l’ADN, le complexe se lie à la séquence d’ADN complémentaire, sans la couper. Si on introduit un site enzymatique de type dé-aminase, le complexe convertira une Cytosine en Thymine, ce qui peut réparer une mutation ponctuelle.

Answer 53

Stress: - impact comportemental, cognitif, Ψ-pathologique; - contrôle épigénétique du gène du cortisol Nutrition (disette – «empreinte nutritionnelle»): - croissance, obésité, diabète, LDL-HDL et cholestérol, athérosclérose, hypertensio