Hémostase Flashcards
Principale fonction de l’hémostase et ses 3 temps =
- Permet de garder le sang à l’état fluide dans les vaisseaux : arrête les hémorragies et évite les thromboses.
- 3 temps :
- Hémostase primaire
- Coagulation “hémostase IIr”
- Fibrinolyse : détruit le caillot de fibrine formé par la coagulation
3 temps de l’hémostase primaire = (3)
BUT : Formation du premier thrombus à prédominance plaquettaire pour fermer la brèche endothéliale
- Vasoconstriction :
quasi immédiate favorisée par des médiateurs d’origine plaquettaire, endothéliale ou neurovégétative.
=> Elle réduit voire arrête le flux sanguin (cas des petites veines) et donc d’assurer une hémostase initiale.
Adhérence plaquettaire au sous-endothélium L’adhérence est une interaction entre les plaquettes et le sous-endothélium auquel elles vont se fixer.
- => La fixation se fait essentiellement par l’intermédiaire du vWF qui établit un pont entre les glycoprotéines Ib plaquettaires et le sous-endothélium. Le collagène du sous-endothélium joue également un rôle important dans l’adhérence plaquettaire en se fixant à des glycoprotéines plaquettaires (notamment la GPVI) et au vWF.
- Activation et agrégation plaquettaire :
Les glycoprotéines IIb/IIIa changent de conformation lors de l’activation plaquettaire et cette modification permet la fixation du fibrinogène en présence de calcium et l’agrégation.
=> Celle-ci repose donc sur l’interaction des plaquettes entre elles, médiée essentiellement par le fibrinogène qui crée un thrombus initial, lequel sera consolidé ensuite par la coagulation et la formation de la fibrine.
3 temps de la coagulation =
BUT : Consolider le caillot
- Séquence d’activations enzymatiques en cascade, initiée par un récepteur cellulaire, le facteur tissulaire.
- Les facteurs de la coagulation intervenant ensuite sont des proenzymes, devenant actifs sous l’effet du facteur de coagulation activé qui les précède le plus souvent dans la cascade.
- La dernière étape est la transformation du fibrinogène en fibrine, qui constitue la trame du caillot hémostatique.
Principales cellules impliquées dans la coagulation =
- les cellules endothéliales,
- les monocytes,
- les plaquettes
- et les cellules périvasculaires.
=> La coagulation a lieu à la surface des plaquettes activées, dont la membrane expose alors des phospholipides anioniques au niveau desquels les facteurs de la coagulation vont pouvoir se fixer.
Facteurs impliqués dans la coagulation et leur lieu de fabrication =
- Ce sont tous des proenzymes synthétisées par le foie.
- Circulent sous forme non active.
- le FVII (ou proconvertine) et le FII (ou prothrombine) sont des proenzymes qui sont transformées, lors de l’activation de la coagulation, en formes actives : FVIIa (ou convertine) et FIIa (ou thrombine).
- Seuls 2 facteurs ne sont pas des proenzymes : le FV et le FVIII , mais doivent être activés par la thrombine (FIIa), afin d’exercer un rôle de cofacteur pour les enzymes que sont le FXa et le FIXa, respectivement.
2 voies d’activation de la coagulation =
• la voie intrinsèque, dans laquelle la coagulation est déclenchée par un activateur de la phase contact.
=> Le système du « contact », est appelé ainsi car il est activé lors du contact du sang avec une surface mouillable comme le verre (ou le kaolin, la silice ou l’acide ellagique utilisés dans les tests de laboratoire). Le système du « contact » comprend notamment le FXI et le FXII, mais ce dernier ne joue pas de rôle physiologique significatif.
• la voie extrinsèque, qui est activée par le facteur tissulaire (FT) – complexé au FVII activé. Le FT est un composant essentiel de la thromboplastine utilisée pour mesurer le temps de Quick au laboratoire (voir chapitre IV).
=> Cette conception duelle de la coagulation reflète assez justement les mécanismes mis en jeu in vitro
=> figure 19.1 page 236
Conception actuelle de la coagulation in vivo :
- Elément déclencheur
- etape clé + facteur clé
- L’élément déclenchant de la coagulation in vivo est l’expression à la surface des cellules d’une protéine membranaire, appelée « facteur tissulaire » (FT).
Le FT fixe le FVII circulant, et cette action déclenche la coagulation.
=> Dès lors, la cascade de réactions enzymatiques de la coagulation déclenchée par le FT aboutit à la formation d’une enzyme, la thrombine, qui transforme le fibrinogène soluble en réseau de fibrine insoluble.
=> La génération de thrombine provient tout d’abord :
- d’une voie directe initiée par le complexe FT/FVIIa,
- puis d’une voie d’amplification
- et de propagation
=> FIgure 19.2 page 237
Caractéristiques de la Voie directe d’initiation FT/FVIIa-dépendante :
- Facteur d’activation
- etape clé
- événement déclencheur
=> Dans ce cas, l‘activation du FX est assurée directement par le FT/FVIIa, après formation d’un complexe ternaire FT/FVIIa/FX.
- Le FXa est ensuite inclus dans un complexe appelé « prothrombinase » qui comprend,
- outre le FXa, le FVa,
- des phospholipides cellulaires (qui peuvent être issus des plaquettes et sont alors appelés « facteur 3 plaquettaire »)
- et du calcium.
=> Le complexe prothrombinase active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa).
=> La thrombine est une enzyme extrêmement puissante. Son principal substrat est le fibrinogène. Une molécule de thrombine peut coaguler 1 000 fois son poids de fibrinogène.
- Cette voie « directe » est rapidement mise en jeu au décours d’une brèche vasculaire. Elle conduit souvent à une génération de thrombine insuffisante avec la mise en place d’un caillot hémostatique peu solide, et une seconde voie d’activation est donc nécessaire.
Caractéristiques de la fibrinoformation :
2 voies d’activation
=> Elle résulte de ces deux voies d’activation.
- La thrombine protéolyse le fibrinogène en libérant deux petits peptides : les fibrinopeptides A et B.
Les monomères de fibrine ainsi formés polymérisent spontanément et forment un premier réseau de fibrine, instable, fragile et soluble.
- L’activation par la thrombine du FXIII , générant du FXIIIa, permet la consolidation du caillot. Le FXIIIa met en effet en place des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine et en particulier entre les domaines D du fibrinogène ; le réseau de fibrine ainsi formé est très solide et stable, emprisonnant des globules rouges, d’où l’aspect du thrombus rouge qui termine la coagulation.
4 acteurs principaux de l’hémostase primaire =
- 2 types cellulaires,
- Plaquettes
- Cellules endothéliales,
- 2 protéines plasmatiques,
- Facteur Willebrand (vWF)
- Fibrinogène.
Carctéristiques de la voie d’amplification et de propagation :
=> Le FVIIa complexé au FT active aussi le FIX en FIXa.
=> Le FIXa, en présence d’un cofacteur catalyseur, le FVIII préalablement activé, forme un complexe avec les phospholipides et le calcium qui active le FX en FXa.
Ce complexe activateur du FX, appelé « tenase » par les Anglo-Saxons, amplifie de façon très efficace la génération de thrombine.
Cette voie d’amplification est mise en jeu grâce aux traces de thrombine générée par la voie directe, qui active le FVIII (et donc la formation de la ténase), le FV (et donc la formation de la prothrombinase) et les plaquettes, source de phospholipides procoagulants.
=> La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse donc sa propre génération : elle favorise non seulement l’activation du FVIII en FVIIIa, du FV en FVa, mais aussi celle du FXI en FXIa, qui peut alors activer le FIX en FIXa.
=> Ces trois boucles de rétroactivation sont essentielles à une hémostase efficace avec la formation d’un caillot solide, comme en atteste le syndrome hémorragique constaté chez les patients déficitaires en FVIII (hémophilie A), mais aussi en FV ou en FXI .
A l’état physiologique, l’endothélium présente des facteurs pro ou anti-agrégants plaquettaires ?
- À l’état physiologique, il exprime des propriétés antiplaquettaires, anticoagulantes et donc antithrombotiques qui peuvent être modifiées lors de circonstances pathologiques.
Facteurs présents à la surface des plaquettes + caractéristiques =
=> Les plaquettes circulent à l’état non activé.
- Elles portent à leur surface des récepteurs , dont les plus importants sont :
- la glycoprotéine GPIb,
- le complexe glycoprotéinique GPIIb/IIIa (ou intégrine αIIβ3)
- le récepteur de la thrombine.
=> Ces glycoprotéines permettent aux plaquettes de se lier spécifiquement à certaines protéines comme le vWF et le fibrinogène.
Définition et rôle du facteur Willebrand =
- Grosse protéine multimérique, circulant complexée avec le facteur VIII
- Sa taille est régulée par une métalloprotéinase, ADAMTS13.
- Il constitue une sorte de « colle » pour les plaquettes qui se fixent au sous-endothélium par l’intermédiaire de la GPIb et de GPIIb/IIIa.
- Pour exercer ce rôle, le vWF change de forme et s’allonge, ce qui lui permet d’augmenter le nombre de sites de liaison aux plaquettes
Lieu de fabrication + rôle du fibrinogène dans l’hémostase primaire =
- Synthétisé par le foie.
- L’agrégation plaquettaire consistera en l’établissement de ponts de molécules de fibrinogène entre les GPIIb/IIIa de différentes plaquettes.
Facteurs de la coagulation vitamine k dépendant =
- Il yen a 4 : FII, FVII, FIX et FX
+ 2 inhibiteurs : protéine C et protéine S
3 systèmes inhibant la coagulation =
- Antithrombine
- Système protéine C/protéine S
- Tissue factor pathway inhibitor
Caractéristiques de l’antithrombine :
- mécanisme daction
- facteur agmentant son action
- signe si déficit
- L’antithrombine, agit en se couplant en rapport équimolaire à la thrombine ou au FXa qu’elle inhibe.
- Son action est augmentée par les molécules d’héparane sulfate présentes à la surface de l’endothélium ou par les héparines (utilisées comme anticoagulants) qui, en se liant à l’antithrombine, la modifient et la rendent plus active.
+ L’antithrombine est aussi un inhibiteur partiel du FIXa et du FXIa.
=> Les déficits en antithrombine s’accompagnent de maladie thromboembolique veineuse parfois sévère et de révélation assez précoce.
Carcatéristiques du mécanisme protéine C et S :
- Dépend de quel facteur ?
- mécanisme d’action
- signe si déficit
=> La protéine C (PC) est une proenzyme vitamine K-dépendante.
- Il existe à la surface des cellules endothéliales un récepteur spécifique de la PC (EPCR, Endothelial Protein C Receptor). La PC peut être transformée en PC activée (PCa) par la thrombine préalablement fixée à la thrombomoduline, protéine récepteur, elle aussi exprimée à la surface des cellules endothéliales.
=> L’action de la PCa est amplifiée par son cofacteur, la protéine S (PS), synthétisée elle aussi par le foie en présence de vitamine K.
=> La PCa est un inhibiteur très puissant des FVa et FVIIIa.
=> Ce fonctionnement du système de la PC illustre parfaitement les capacités d’adaptation de l’endothélium au risque thrombotique : à l’état de repos, l’endothélium exprime à sa surface la thrombomoduline qui permet à la thrombine de générer un anticoagulant, la PCa. À l’état activé, la cellule endothéliale internalise la thrombomoduline et exprime à sa surface le FT, facteur déclenchant la coagulation.
- Les déficits en PC ou PS sont associés à un risque majoré de thromboses veineuses, observation soulignant l’importance de ce système inhibiteur.
