HC.5: Ontregeling apoptose en kankercellen Flashcards
Apoptose
Celdood en celproliferatie zijn in balans gedurende het leven van een multicellulair organisme. Celproliferatie en celdifferentiatie maar ook celdood horen bij de ontwikkeling van zoogdieren. De meeste celdood gebeurt door een normaal proces van geprogrammeerde celdood: apoptose. Apoptose is streng gereguleerd
Processen waarin apoptose een rol speelt
Fysiologisch
- Embryogenese
- Afstoten epitheelcellen
- Verwijderen auto-reactieve T cellen
Pathologisch
- Celdood in tumoren
- Celdood na DNA schade of cellulaire stress
Necrose
Treedt op na externe beschadiging, veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade. Apoptose veroorzaakt geen ontstekingsreactie
Verschillen tussen apoptose en necrose
Apoptose
- Geen zwelling van de cel
- Afbraak van DNA
- Fagocytose van de dode cel
- Geen barsten van de cel
Necrose
- Zwelling van de cel
- Afbraak van DNA
- Geen fagocytose van de dode cel
- Barsten van de cel
Mechanisme van apoptose
Signaal
- Intrinsiek (bv. stress van de cel / DNA schade)
- Extrinsiek (TNF, FASL)
Controle en integratie
- Via mitochondriële permeabiliteit (Bcl-2 familie)
- Via receptor (bij TNF en FASL)
Uitvoering
- Caspases (afbraak cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA afbraak)
Afvoer van dode cellen / celfragmenten door fagocytose
Intrinsieke apoptose pathway
DNA schade –> p53 reactie –> activatie BAX/BAK –> vrijkomen cytochroom c –> activatie Caspase-9 –> activatie Caspase-3 –> Apoptose
Extrinsieke apoptose pathway
FASL bindt aan FAS –> Death-induced signaling complex –> activatie Caspase-8 –> activatie Caspase-3 –> apoptose
Bcl-2/BAX familie
Bcl-1 remt apoptose
BAX induceert apoptose
De relatieve concentraties van Bcl-2 en BAX bepalen of een cel dood gaat
- Bcl-2 > BAX –> geen apoptose
- BAX > Bcl-2 –> apoptose
Bcl-2 en BAX doen hun werk aan de mitochondriële membraan
Door het vormen van poriën in de mitochondriële buitenmembraan wordt cytochroom c vrijgemaakt hetgeen leidt tot de initiatie van de caspase cascade
Remming van apoptose in kankercellen
Veranderingen in componenten van het apoptose proces worden in veel tumoren gevonden. Deze veranderingen leiden tot een toename van het aantal tumorcellen. Dit leidt tot een toename van Bcl-2 in tumorcellen
Cellulaire stress
Tekort aan groeifactoren
DNA schade door ioniserende straling of chemotherapie
Telomeer ‘erosie’
Oncogene stimuli
Effecten van senescente cellen
Positieve effecten
- Embryogenese
- Beperken van weefselschade
- Beschermen tegen het ontstaan van kanker
Negatieve effecten
- Weefselveroudering
- Tumorprogressie
Het TP53 tumorsuppressorgen
TP53 wordt geactiveerd door o.a. DNA schade met als mogelijk gevolg apoptose of senescence. Het TP53 is gemuteerd in meer dan 70% van alle tumoren bij de mens
TP53 mutaties bij kanker
Grote deleties
Verkorte eiwitten (nonsense, frameshift, splicing)
Missense mutaties
Effect missense mutaties in p53
Structuur van het eiwit verandert
- Mutant p53 bindt niet meer aan DNA –> geen expressie p53 target genen
- MDM2 bindt niet meer aan mutant p53 –> geen afbraak van p53 eiwit
Missense mutaties zorgen vaak voor een lange levensduur van p53
