HC.3: Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker

Question 1

Differentiatie darmcellen

Answer 1

Stamcellen zitten in niches die ervoor zorgen dat stamceldeling gereguleerd plaats vindt. Een niche bestaat uit 8-10 cellen. Niches geven WNT af. Als WNT bindt aan een stamcel leidt dit tot stamceldeling

Question 2

WNT pathway

Answer 2

WNT bindt aan een membraanreceptor. Dit geeft een signaal waardoor APC uit elkaar valt en B-catenine niet wordt afgebroken. Dit leidt tot een verhoging van de B-catenine concentratie. B-catenine bindt in de kern aan TcF transcriptiefactoren wat leidt tot proliferatie

Question 3

B-catenine functies

Answer 3

WNT pathway transcriptie regulatie
Cel-cel adhesie

Question 4

E-caderine functies

Answer 4

Betrokken bij epitheliale cel-cel adhesie

Question 5

Asymmetrische stamceldeling

Answer 5

Door het WNT signaal gaat de stamcel delen. Bij celdeling blijft WNT op membraan, je krijgt dus 1 dochtercel met WNT en 1 zonder
- Dochtercel met WNT blijft pluripotente stamcel
- Dochtercel zonder WNT gaat zich ontwikkelen tot specifieke cel

Question 6

Ontwikkeling darmkanker

Answer 6

Vroeg adenoom (poliep) –> intermediair adenoom –> laat adenoom –> carcinoom

Question 7

Erfelijke vormen van darmkanker

Answer 7

Familiair colorectaal kanker
Familiaire Adenomateuze Polyposis: mutaties in het APC gen
Lynch syndroom: mutaties in mismatch repair genen

Question 8

Familiaire Adenomateuze Polyposis

Answer 8

Autosomaal dominante predispositie voor de ontwikkeling van multiple adenomateuze poliepen in colon en rectum
Patiënten hebben ook verhoogd risico op andere tumoren
Ontstaat op relatief jonge leeftijd
Veroorzaakt door mutaties in het APC gen
Klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren

Question 9

APC gen

Answer 9

Naast FAP worden ook bij sporadische CRC’s mutaties in het APC gen gevonden. Dit betekent dat de mutatie in het APC gen verantwoordelijk is voor CRC.
Bij CRC is in 85% van de sporadische gevallen het APC eiwit gemuteerd. Hierdoor wordt B-catenine niet afgebroken ook als er geen WNT aanwezig is. Er is dus continue stimulatie van celproliferatie. In 5% van de gevallen is B-catenine gemuteerd, waardoor dit niet meer afgebroken kan worden –> constante celproliferatie

Question 10

WNT pathway als therapie target

Answer 10

COX-2 (cyclo-oxygenase-2)
- Productie door tumorcellen en inflammatie
- Induceert Prostaglandine E2 productie
- Activeert WNT signaling
Aspirine kan gebruikt worden om COX-2 te remmen, wat leidt tot een verlaging van de incidentie en mortaliteit van darmkanker.