HC.1: Principes van signaaltransductie - 1 Flashcards
Werking van groeifactor receptoren
Groeifactoren activeren receptoren op de cel
Groeifactor bindt op receptor –> receptor vangt signaal van GF op –> activatie van transcriptiefactoren in cytoplasma –> binden promotoren DNA –> transcriptie –> mRNA –> eiwit
Hoofdgroepen van membraanreceptoren
Ion-kanaal
G-eiwit gekoppelde receptoren
Enzym-gekoppelde receptoren
Enzym-gebonden receptoren
Tyrosine kinase receptoren: hebben extra-, intra- en transcellulair domein, heeft intrinsieke enzymactiviteit in de receptor
Serine / threonine kinases: zelf geen kinase activiteit maar enzymactiviteit gekoppeld aan IC-domein van de receptoren
Signaaltransductie door G-CSF receptor
G-CSF-R is inactief, transmembraan eiwit waar JAK aan kan binden
- Als er geen GF bindt –> inactief monomeer
- Als er wel GF bindt –> homdimeer
Aan de ketens zit JAK-kinase gebonden en kunnen door dimeervorming elkaar activeren –> signaalmoleculen binden gefosforyleerde tyrosine in receptoreiwit met hun SG2 domein –> activering –> signaal doorgeven
Receptoren voor bloedcelgroeifactoren
Geen intrinsieke tyrosinekinase activatie, maar activeren JAK tyrosine kinases
Activatie van JAKs vindt plaats in trans, na receptor-dimeervorming en conformatie verandering
JAKs fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten. Dit activeert de functie van deze signaaleiwitten, wat leidt tot verschillende cellulaire responsen
Afwijkingen in receptoreiwitten en JAKs en cytoplasmatische tyrosine kinases zijn betrokken bij verschillende bloedziekten en vormen een doelwit voor gerichte therapie
De rol van eiwit interactie domeinen (SH2-domein)
Signalen van receptoren zijn niet lineair maar vormen een netwerk. Signaalmoleculen binden aan gefosforyleerde tyrosine in receptor eiwit met hun SH2-domein. Het SH-2 domein past precies op PY en 3 opvolgende aminozuren in de receptor; verschillende SH2 domeinen herkennen verschillende codes –> specificiteit
Rol van fosfatases bij het uitzetteng van receptorsignalen
Inactivering van receptorfunctie wordt gedaan door fosfatases via tyrosine en serine / threonine fosfatasen. Het gefosforyleerd tyrosine in een geactiveerde receptor vormt een interactie met het SH2 specifieke bindingsplaats voor een SHP1 fosfatase –> binding SH2 met tyrosine –> fosfatase en fosfaat activiteit deactiveert het JAK kinase
Myeloproliferatieve aandoeningen
Polycytemia Vera (PV)
Essentiële Trombocytose (ET)
Primaire Myelofibrose (PMF)
JAK2 mutatie in MPN
Spontane activering van EPO en TPO receptor signaalfunctie onafhankelijk van groeifactor
