HC.5 - De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker

Question 1

Wat is de circadiane klok?

Answer 1

Interne klok die het slaap-waak ritme regelt (biologische klok)

Question 2

Hoe lang is de menselijke interne klok?

Answer 2

ongeveer 25 uur

Question 3

Waardoor wordt de interne klok dagelijks gelijk gezet?

Answer 3

Door het licht (photo-entertainment)
zonder ogen (foto receptoren in oog) kan klok niet elke dag gelijk worden gezet –> toch wel gedrag vertonen door interne klok

Question 4

Waar zit de centrale klok?

Answer 4

SCN = suprachiasmatische nucleus

Question 5

Waarvoor zorgt de interne klok?

Answer 5

Ritme in slaap, activiteit, temperatuur, gedrag, stofwisseling, etc

Question 6

Wat gebeurt er als het SCN gebied beschadigd raakt?

Answer 6

Dan heeft het lichaam niet langer een ritme

Question 7

Wat zijn twee genen (eiwitten) die betrokken zijn bij de interne klok? Wat doen zij hiervoor?

Answer 7

Cry1 en Cry2 (chryptochroom)
creëren van interne klok

Question 8

Wat gebeurt er als de Cry1 of Cry2 genen uitgeschakeld worden?

Answer 8

Cry1: interne klok sneller tikken –> ritme wordt korter (dus van 24 naar 22 bvb)
Cry2: interne klok langzamer tikken –> ritme wordt langer (dus van 24 naar 26 bvb)

Question 9

Noem de stappen van de remmende loop op de Cry genen

Answer 9

1. Bmal1 en CLOCK zijn transcriptiefactoren welke kunnen binden op de E-box van de promotor van de Cry-genen
2. Cry1/2 eiwitten worden gevormd
3. Cry-eiwitten vormen een complex met PER1/2
4. Het complex Cry1/2-PER1/2 gaat terug naar de kern
5. Het complex remt Bmal1 en CLOCK waardoor transcriptie geremd wordt

Question 10

Hoe noemen we de meest belangrijke feedback loop in de regulatie van de klok genen?

Answer 10

Core loop
Negatieve loop
Transcriptie-translatie feedback loop

Question 11

Noem de stappen van het mechanisme van de positieve feedback loop van de klok genen

Answer 11

1. Door binding van Bmal1 en CLOCK op de E-box wordt het gen Rev-Erbalfa geactiveerd
2. Eiwit Rev-Erbalfa wordt gevormd
3. Rev-Erbalfa gaat terug naar de kern
4. Activatie van Bmal1 waardoor activatie van de transcriptie van de Cry-genen (en Rev-Erbalfa genen)

Question 12

Hoe noemen we de positieve feedback loop van de klok genen?

Answer 12

Stabiliserende loop

Question 13

Hoe wordt de timing van de interne klok gereguleerd?

Answer 13

Door stabilisatie van de Cry1/2 en PER1/2 eiwitten door posttranslationele modificatie wordt de timing van het ophopen in de kern van de eiwitten
= fosforylering, ubiquilering, acetylering

Question 14

Wat doet posttranslationele modificatie?

Answer 14

Stabilisatie van de eiwitten waardoor de omlooptijd van de klok wordt bepaald (= TAU)

Question 15

Wat bepaalt of een mens een avond of ochtend mens is?

Answer 15

De omlooptijd van zijn of haar klok

Question 16

Wat is het verschil in omlooptijd tussen ochtend en avond mensen?

Answer 16

Ochtendmensen: snellere klok
avondmensen: tragere klok

Question 17

Wat zorgt voor de koppeling tussen gedrag en metabole processen?

Answer 17

De klok gecontroleerde genen = CCG’s

Question 18

Wanneer komen de CCG’s tot expressie?

Answer 18

Ritmisch

Question 19

Zijn er nog meer klokken in het lichaam?

Answer 19

Ja, perifere klokken

Question 20

Waardoor worden perifere klokken gelijk gezet?

Answer 20

Door stimuli uit de SCN (hormonaal of neuraal)
Dus de centrale klok zorgt dat de perifere klokken ook gelijk blijven lopen

Question 21

Wat is het verschil tussen de klokgenen in de SCN en perifeer?

Answer 21

Niet, alle cellen hebben een klok en dezelfde set klok genen

Question 22

Wat gebeurt er bij cellen in kweek met hun klok?

Answer 22

Er is geen stimulus meer door SCN dus klokken raken gedesynchroniseerd

Question 23

Hoeveel procent van de genen staat onder invloed van de circadiane klok? Wat is het gevolg hiervan?

Answer 23

tot 20%
Genen hebben een piek activiteit op verschillende momenten van de dag

Question 24

Wat voor circadiane ritmen hebben we nog meer?

Answer 24

Temperatuur laagst rond 4:30
Bloeddruk hoog rond 18:30
Darmperistaltiek
slaap
alertheid: hoog rond 10:00
Coördinatievermogen
reactietijd

Question 25

Wat is het doel van de circadiane klok?

Answer 25

1. Lichaamsfuncties in staat stellen om te anticiperen op verschillende behoeftes op bepaalde momenten van de dag
2. Geeft tijdstructuur aan cellen en organen (zodat afstemmen)

Question 26

Waar of niet waar
Sommige organismen hebben geen interne klok

Answer 26

Niet waar
Alle organismen hebben een interne klok

Question 27

Hoe noemen we een verstoring in de circadiane klok?

Answer 27

Circadiane desynchronisatie = verschil in lichaamstijd en geografische tijd

Question 28

Wat zijn klachten van desynchronisatie van de interne klok?

Answer 28

Acuut, tijdelijk: slaaptekort, vermoeidheid, verminderde alertheid, verminderd prestatievermogen

Lange termijn: metabole verstoringen waardoor hoger risico op diabetes, obesitas en hart- en vaatziekten

Question 29

Wat is een oncologisch effect van een verstoorde interne klok?

Answer 29

Wekelijkse (chronische) jetlag: versneld tumor inductie
Chronische ploegendienst: verandert tumorspectrum (vaker kwaadaardig)

Question 30

Waarvoor is een verstoring van de circadiane klok een risicofactor?

Answer 30

Borstkanker
Cardiovasculaire aandoeningen
metabole afwijkingen
Kanker

Question 31

Waarmee moet rekening gehouden worden tijdens de behandeling mbt de circadiane klok?

Answer 31

Alle organen waar medicijn langs moet hebben eigen klok –> effect op werking (absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie) en bijwerkingen
Farmacokinetiek is aan tijd onderhevig –> bij inname medicijnen op letten

Question 32

Hoe is de opname van medicijnen in het bloed in de ochtend en in de avond?

Answer 32

Ochtend: piek, waarna concentratie weer afzakt
Avond: trager in bloed, langer aanwezig, geen hoge piek

Question 33

Wat is het gevolg van cyclofosfamide?

Answer 33

Kan indirect DNA beschadigen
Eerst metabole activering:
- xenobiotisch metabolisme
- CYP450 enzymsysteem

Question 34

Waaruit blijkt dat de circadiane klok belangrijk is?

Answer 34

Het is evolutionair geconserveerd

Question 35

wat is chronofarmacokinetiek?

Answer 35

Dat de farmacokinetiek beïnvloed wordt door het moment van de dag
Farmacokinetiek = wat doet het lichaam met het medicijn

Question 36

Wat is chromotoxiciteit?

Answer 36

Het toxisch effect van een middel is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling

Question 37

Wanneer kan cyclofosfamide beter getolereerd worden?

Answer 37

Overdag –> active moment
Activatie van veel genen waardoor meer
- oxidatieve stress respons
- DNA-schade respons
- immuun respons

Question 38

Wanneer treedt er meer schade door cyclofosfamide op?

Answer 38

In de nacht: inactive moment
Zelfde dosis is dodelijk

Question 39

Aan welk intern proces is de circadiane klok gekoppeld?

Answer 39

Celcyclus en klok zijn in fase gekoppeld
Het is bidirectioneel: resetting klok door celcyclus

Question 40

Op welk moment vindt de mitose plaats?

Answer 40

Als de klokgenen (marker) op het laagste niveau is

Question 41

Hoe is de mitose/celcyclus van huidcellen over de dag?

Answer 41

Rond 17:00 DNA replicatie
Rond 00:00 cellen in M-fase

Question 42

Waarop werken chemotherapeutica?

Answer 42

Op delende cellen

Question 43

Wat is het verschil tussen gezonde cellen en tumorcellen?

Answer 43

Gezonde cellen: de klok loopt synchroon met de celcyclus
Tumorcellen: lopen asynchroon met cyclus want kunnen op ieder moment van de dag delen

Question 44

Waarom kunnen we een chemotherapeuticum beter om 4:00 geven in plaats van 16:00?

Answer 44

Om 16:00 zitten gezonde cellen in de S-fase –> middel zal cellen doden (want werkt op delende cellen) –> bijwerkingen
Om 4:00 zitten gezonde cellen in de G1-fase –> niet dood

Question 45

Wanneer werken chronotherapeutica het efficiënst?

Answer 45

Wanneer zij door het lichaam worden getolereerd
Om 4:00 want spaart gezonde cellen

Question 46

Wat is het chronotype?

Answer 46

De interne klok van een persoon

Question 47

Wat moeten we bepalen voordat we een chemotherapeuticum geven?

Answer 47

Het chronotype van de patient
verschillende chemo’s op momenten geven dat ze zo min mogelijk gezonde cellen beschadigen

Question 48

Wanneer moeten we geen chemotherapeuticum geven?

Answer 48

Als gezonde cellen in de S-fase zitten

Question 49

Wat is geassocieerd met een hogere overleving qua interne klok?

Answer 49

Robuustheid hiervan = vast slaap-waakritme

Question 50

Hoe kan er een positief effect worden uitgeoefend op de robuustheid van de interne klok?

Answer 50

Leefstijlveranderingen: slaap, sport, werk diensten en coaching

Question 51

Wat is chronopersonalized medicine?

Answer 51

Een project waarbij patiënten de chemo thuis kunnen krijgen doordat zij verbonden zijn met meters met het ziekenhuis waardoor in de gaten gehouden kunnen worden

Question 52

Wat zijn de drie vragen/checcklist items die gecheckt moeten worden voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen?

Answer 52

1. Vertonen symptomen van de ziekte significante circadiane variatie? astma, hartinfarct
2. is de farmacokinetiek van het middel afhankelijk van het tijdstip van toediening? tamoxifen
3. vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor een geneesmiddel? Effect, toxiciteit