HC.5 - De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker Flashcards
Wat is de circadiane klok?
Interne klok die het slaap-waak ritme regelt (biologische klok)
Hoe lang is de menselijke interne klok?
ongeveer 25 uur
Waardoor wordt de interne klok dagelijks gelijk gezet?
Door het licht (photo-entertainment)
zonder ogen (foto receptoren in oog) kan klok niet elke dag gelijk worden gezet –> toch wel gedrag vertonen door interne klok
Waar zit de centrale klok?
SCN = suprachiasmatische nucleus
Waarvoor zorgt de interne klok?
Ritme in slaap, activiteit, temperatuur, gedrag, stofwisseling, etc
Wat gebeurt er als het SCN gebied beschadigd raakt?
Dan heeft het lichaam niet langer een ritme
Wat zijn twee genen (eiwitten) die betrokken zijn bij de interne klok? Wat doen zij hiervoor?
Cry1 en Cry2 (chryptochroom)
creëren van interne klok
Wat gebeurt er als de Cry1 of Cry2 genen uitgeschakeld worden?
Cry1: interne klok sneller tikken –> ritme wordt korter (dus van 24 naar 22 bvb)
Cry2: interne klok langzamer tikken –> ritme wordt langer (dus van 24 naar 26 bvb)
Noem de stappen van de remmende loop op de Cry genen
- Bmal1 en CLOCK zijn transcriptiefactoren welke kunnen binden op de E-box van de promotor van de Cry-genen
- Cry1/2 eiwitten worden gevormd
- Cry-eiwitten vormen een complex met PER1/2
- Het complex Cry1/2-PER1/2 gaat terug naar de kern
- Het complex remt Bmal1 en CLOCK waardoor transcriptie geremd wordt
Hoe noemen we de meest belangrijke feedback loop in de regulatie van de klok genen?
Core loop
Negatieve loop
Transcriptie-translatie feedback loop
Noem de stappen van het mechanisme van de positieve feedback loop van de klok genen
- Door binding van Bmal1 en CLOCK op de E-box wordt het gen Rev-Erbalfa geactiveerd
- Eiwit Rev-Erbalfa wordt gevormd
- Rev-Erbalfa gaat terug naar de kern
- Activatie van Bmal1 waardoor activatie van de transcriptie van de Cry-genen (en Rev-Erbalfa genen)
Hoe noemen we de positieve feedback loop van de klok genen?
Stabiliserende loop
Hoe wordt de timing van de interne klok gereguleerd?
Door stabilisatie van de Cry1/2 en PER1/2 eiwitten door posttranslationele modificatie wordt de timing van het ophopen in de kern van de eiwitten
= fosforylering, ubiquilering, acetylering
Wat doet posttranslationele modificatie?
Stabilisatie van de eiwitten waardoor de omlooptijd van de klok wordt bepaald (= TAU)
Wat bepaalt of een mens een avond of ochtend mens is?
De omlooptijd van zijn of haar klok
Wat is het verschil in omlooptijd tussen ochtend en avond mensen?
Ochtendmensen: snellere klok
avondmensen: tragere klok
Wat zorgt voor de koppeling tussen gedrag en metabole processen?
De klok gecontroleerde genen = CCG’s
Wanneer komen de CCG’s tot expressie?
Ritmisch
Zijn er nog meer klokken in het lichaam?
Ja, perifere klokken
Waardoor worden perifere klokken gelijk gezet?
Door stimuli uit de SCN (hormonaal of neuraal)
Dus de centrale klok zorgt dat de perifere klokken ook gelijk blijven lopen
Wat is het verschil tussen de klokgenen in de SCN en perifeer?
Niet, alle cellen hebben een klok en dezelfde set klok genen
Wat gebeurt er bij cellen in kweek met hun klok?
Er is geen stimulus meer door SCN dus klokken raken gedesynchroniseerd
Hoeveel procent van de genen staat onder invloed van de circadiane klok? Wat is het gevolg hiervan?
tot 20%
Genen hebben een piek activiteit op verschillende momenten van de dag
Wat voor circadiane ritmen hebben we nog meer?
Temperatuur laagst rond 4:30
Bloeddruk hoog rond 18:30
Darmperistaltiek
slaap
alertheid: hoog rond 10:00
Coördinatievermogen
reactietijd
Wat is het doel van de circadiane klok?
- Lichaamsfuncties in staat stellen om te anticiperen op verschillende behoeftes op bepaalde momenten van de dag
- Geeft tijdstructuur aan cellen en organen (zodat afstemmen)
Waar of niet waar
Sommige organismen hebben geen interne klok
Niet waar
Alle organismen hebben een interne klok
Hoe noemen we een verstoring in de circadiane klok?
Circadiane desynchronisatie = verschil in lichaamstijd en geografische tijd
Wat zijn klachten van desynchronisatie van de interne klok?
Acuut, tijdelijk: slaaptekort, vermoeidheid, verminderde alertheid, verminderd prestatievermogen
Lange termijn: metabole verstoringen waardoor hoger risico op diabetes, obesitas en hart- en vaatziekten
Wat is een oncologisch effect van een verstoorde interne klok?
Wekelijkse (chronische) jetlag: versneld tumor inductie
Chronische ploegendienst: verandert tumorspectrum (vaker kwaadaardig)
Waarvoor is een verstoring van de circadiane klok een risicofactor?
Borstkanker
Cardiovasculaire aandoeningen
metabole afwijkingen
Kanker
Waarmee moet rekening gehouden worden tijdens de behandeling mbt de circadiane klok?
Alle organen waar medicijn langs moet hebben eigen klok –> effect op werking (absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie) en bijwerkingen
Farmacokinetiek is aan tijd onderhevig –> bij inname medicijnen op letten
Hoe is de opname van medicijnen in het bloed in de ochtend en in de avond?
Ochtend: piek, waarna concentratie weer afzakt
Avond: trager in bloed, langer aanwezig, geen hoge piek
Wat is het gevolg van cyclofosfamide?
Kan indirect DNA beschadigen
Eerst metabole activering:
- xenobiotisch metabolisme
- CYP450 enzymsysteem
Waaruit blijkt dat de circadiane klok belangrijk is?
Het is evolutionair geconserveerd
wat is chronofarmacokinetiek?
Dat de farmacokinetiek beïnvloed wordt door het moment van de dag
Farmacokinetiek = wat doet het lichaam met het medicijn
Wat is chromotoxiciteit?
Het toxisch effect van een middel is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling
Wanneer kan cyclofosfamide beter getolereerd worden?
Overdag –> active moment
Activatie van veel genen waardoor meer
- oxidatieve stress respons
- DNA-schade respons
- immuun respons
Wanneer treedt er meer schade door cyclofosfamide op?
In de nacht: inactive moment
Zelfde dosis is dodelijk
Aan welk intern proces is de circadiane klok gekoppeld?
Celcyclus en klok zijn in fase gekoppeld
Het is bidirectioneel: resetting klok door celcyclus
Op welk moment vindt de mitose plaats?
Als de klokgenen (marker) op het laagste niveau is
Hoe is de mitose/celcyclus van huidcellen over de dag?
Rond 17:00 DNA replicatie
Rond 00:00 cellen in M-fase
Waarop werken chemotherapeutica?
Op delende cellen
Wat is het verschil tussen gezonde cellen en tumorcellen?
Gezonde cellen: de klok loopt synchroon met de celcyclus
Tumorcellen: lopen asynchroon met cyclus want kunnen op ieder moment van de dag delen
Waarom kunnen we een chemotherapeuticum beter om 4:00 geven in plaats van 16:00?
Om 16:00 zitten gezonde cellen in de S-fase –> middel zal cellen doden (want werkt op delende cellen) –> bijwerkingen
Om 4:00 zitten gezonde cellen in de G1-fase –> niet dood
Wanneer werken chronotherapeutica het efficiënst?
Wanneer zij door het lichaam worden getolereerd
Om 4:00 want spaart gezonde cellen
Wat is het chronotype?
De interne klok van een persoon
Wat moeten we bepalen voordat we een chemotherapeuticum geven?
Het chronotype van de patient
verschillende chemo’s op momenten geven dat ze zo min mogelijk gezonde cellen beschadigen
Wanneer moeten we geen chemotherapeuticum geven?
Als gezonde cellen in de S-fase zitten
Wat is geassocieerd met een hogere overleving qua interne klok?
Robuustheid hiervan = vast slaap-waakritme
Hoe kan er een positief effect worden uitgeoefend op de robuustheid van de interne klok?
Leefstijlveranderingen: slaap, sport, werk diensten en coaching
Wat is chronopersonalized medicine?
Een project waarbij patiënten de chemo thuis kunnen krijgen doordat zij verbonden zijn met meters met het ziekenhuis waardoor in de gaten gehouden kunnen worden
Wat zijn de drie vragen/checcklist items die gecheckt moeten worden voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen?
- Vertonen symptomen van de ziekte significante circadiane variatie? astma, hartinfarct
- is de farmacokinetiek van het middel afhankelijk van het tijdstip van toediening? tamoxifen
- vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor een geneesmiddel? Effect, toxiciteit
