HC.1 - Translocatie t(9;22) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie

Question 1

Hoeveel genen zitten er gemiddeld op een chromosoom?

Answer 1

1000

Question 2

Waarmee kunnen we al bijna zeker de diagnose leukemie stellen?

Answer 2

Met morfologisch onderzoek

Question 3

Naast morfologisch onderzoek voor de diagnose leukemie, moeten er nog andere onderzoeken gebruikt worden. Welke zijn dit?

Answer 3

• Cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen
• Moleculaironderzoek

Question 4

Waaruit ontstaat leukemie?

Answer 4

Uit 1 gemuteerde cel als gevolg van een of meerdere mutaties (bij AML meerdere genen gemuteerd)
Klonale ziekte

Question 5

DNA-schade kan plaatsvinden op twee niveau’s, welke zijn dit?

Answer 5

1. Waarneembaar met microscoop: chromosoomafwijkingen
2. niet waarneembaar met microscoop” puntmutaties, micro-deleties of inserties

Question 6

Bij CML komt 1 specifieke genetische afwijking vaak voor. Welke is dit?

Answer 6

translocatie 9;22

Question 7

Wat is precies de specifieke genetische afwijking bij CML?

Answer 7

Philadelphia chromosoom:
Stukje van chromosoom 22 breekt af en ruilt van plek met stukje van chromosoom 9
Er ontstaat een fusiegen

Question 8

Waardoor treedt de translocatie op bij CML?

Answer 8

Door breekpunt op beide chromosomen op dezelfde plek (= in midden van genen)

Question 9

Is er verlies van genetische informatie bij t (9;22)?

Answer 9

Nee

Question 10

Waar breekt normaal gesproken een chromosoom en wat is daar anders aan dan bij het Philadelphia chromosoom?

Answer 10

Normaal op introns
Bij afwijking breekt het op exonen

Question 11

Hoe heet het betrokken gen bij CML op chromosoom 9?

Answer 11

ABL

Question 12

Hoe heet het betrokken gen op chromosoom 22?

Answer 12

BCR

Question 13

Hoeveel mogelijke breekpunten hebben de beide chromosomen bij de afwijking bij CML?

Answer 13

22 heeft er 2
9 heeft er 1

Question 14

Zit er een specifieke volgorde in de translocatie bij CML?

Answer 14

Eerst breekt 22 af en verhuisd naar 9
Dan gaat stukje van 9 naar 22
Daarom BCR-ABL
ABL-BCR lijkt minder te doen

Question 15

Is het BCR-ABL gen actief?

Answer 15

Ja

Question 16

Wat is het gevolg van het fusiegen?

Answer 16

Er ontstaat een fusie-mRNA met uiteindelijk een fusie-eiwit
p210 BCR-ABL

Question 17

Wat kan het fusie-eiwit p210 BCR-ABL doen?

Answer 17

ABL codeert voor een kinase –> Fosforyleert target enzymen op de pocket waar ATP kan zitten (bindt dit) –> enzym wordt actief waardoor substraten kan binden

Question 18

Wat is het gevolg van het fusie-eiwit?

Answer 18

Celdeling (daarvoor naar nucleus gaan)

Question 19

Welk medicijn kan gebruikt worden bij CML bij de translocatie?

Answer 19

Imatinib = tyrosine kinase inhibitor

Question 20

Wat doet imatinib?

Answer 20

Past op de pocket waar ATP bindt –> zal dus competeren met ATP –> remt enzymatische effect van het fusie-eiwit
Hierdoor cellen stoppen met delen en gaan dood

Question 21

Wat kan een vervelend vervolg zijn na het geven van imatinib?

Answer 21

Dat een patiënt resistent wordt
Er zijn constant nieuwe mutaties in kleine hoeveelheid leukemie cellen die altijd aanwezig blijven (ook al wordt tumor onderdrukt)

Question 22

Hoe werkt resistentie tegen imatinib?

Answer 22

Het DNA dat muteert voor de pocket waar ATP kan binden kan muteren waardoor imatinib niet meer kan binden maar ATP wel
Dit zijn mutaties in het ABL1 deel

Question 23

Wat is het eerste middel dat wordt gegeven bij de behandeling van CML?

Answer 23

imatinib

Question 24

Wat is het verschil in mutaties tussen CML en AML als CML overgaat in AML?

Answer 24

Bij CML is 1 mutaties voldoende om ziektebeeld te krijgen –> als BCR-ABL mutatie dan ontstaat altijd CML
AML andere mutaties ERBIJ zodat verergering ziektebeeld

Question 25

Hoe vaak gaan patiënten over van CML naar AML?

Answer 25

Voor imatinib ongeveer elke patiënt na 4-5 jaar
Nu veel minder door medicijn

Question 26

Lijken de meeste AML patiënten op elkaar qua ziektebeeld?

Answer 26

Nee
Allemaal anders –> heterogene ziekte: verschillende mutaties (en combinaties hiervan) veroorzaken de ziekte

Question 27

Wat is de genezing van AML op de kortere en langere termijn?

Answer 27

Meeste lijken te genezen
Na een tijdje komt ziekte terug op ernstigere manier (met nieuwe mutaties erbij) –> zo kan ook chemo resistent zijn

Question 28

Op basis waarvan worden AML patiënten ingedeeld?

Answer 28

Cytogenetische afwijkingen (karyotype)

Question 29

Wat kunnen de cytogenetische afwijkingen zeggen over de AML?

Answer 29

Onderscheid over de prognose

Question 30

Noem vier cytogenetische afwijkingen bij AML en de prognose hiervan?

Answer 30

translocatie 15;17: goede prognose
translocatie 8;21: goede prognose
microsomie 7: slechte prognose
Inverse 16: goede prognose

Question 31

Wat gebeurt er bij inverse 16?

Answer 31

2 breuken op chromosoom 16 –> stukje chromosoom draait om –> fusiegen

Question 32

Waar zitten de mutaties bij leukemie?

Answer 32

Alleen in de leukemie cellen, niet in normale cellen

Question 33

Bij hoeveel procent van de AML patiënten zijn er cytogenetische afwijkingen te vinden?

Answer 33

50% geen afwijkingen = normaal karyotype

Question 34

Wanneer ontstaat BCR-ABL?

Answer 34

Vroeg in differentiatie

Question 35

Is CML (translocatie 9;22) erfelijk?

Answer 35

Nee want de mutatie zit alleen in de leukemie cellen en dit wordt niet overgeven

Question 36

Is CML (translocatie 9;22) erfelijk?

Answer 36

Nee want de mutatie zit alleen in de leukemie cellen en dit wordt niet overgeven

Question 37

Hoe vaak hebben mensen met CML het Philadelphia chromosoom?

Answer 37

> 95% van de gevallen

Question 38

Waar zit het kinase activiteit van het Philadelphia chromosoom?

Answer 38

ABL1 deel

Question 39

Waar kan een mutatie in het ABL1 deel voor zorgen?

Answer 39

resistentie

Question 40

Wat voor soort medicijn is imatinib?

Answer 40

Smal molecule

Question 41

Wat is het vervolg als een patiënt resistent wordt tegen imatinib?

Answer 41

Desatinib of nilotinib geven –> kan mutant weer remmen
Stamcel transplantatie