HC.4 - De celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclusregulatie in kanker cellen Flashcards
Op welk punt wordt bepaald dat de cel een celcyclus ronde in gaat?
Het restrictiepunt
Als dit gepasseerd is, moet de cyclus afgemaakt worden
Welke genen (en eiwitten) zijn betrokken bij de celcyclus?
Cyclines
Wat is de functie van de Cyclines?
Controleren de voortgang van de celcyclus
Hoe zorgen de cyclines voor de voortgang van de celcyclus?
Door de productie van cycline-dependent kinase enzymen = CDK –> vormen een actief complex
Wanneer komen Cyclines tot expressie?
periodiek afhankelijk van welke fase in de celcyclus
Waar of niet waar:
Voor elke fase is er een aparte cycline die alleen in die fase tot uiting komt
Niet waar
Alle cyclines zijn in meerdere fasen aanwezig
Wat is het verschil tussen cyclines en CDKs met betrekking tot wanneer ze tot expressie komen?
CDKs zijn continu aanwezig
Cyclines periodiek
Wat is de functie van CDKs?
Als ze actief zijn zorgen ze voor fosforylering van eiwitten die nodig zijn voor celcyclus progressie
Wanneer zijn CDKs actief?
Alleen als ze verbonden zijn met een cycline
Wanneer is cycline D actief en wat is de functie hiervan?
G1-fase
activatie van celcyclus in G1 (na groeisignaal)
Wanneer is cycline E actief en wat is de functie hiervan?
actief op overgang G1-fase naar S-fase en voortgang S-fase
Wanneer is cycline A actief en wat is de functie hiervan?
In de S-fase
Zorgt voor progressie van de S-fase
Wanneer is cycline B actief en wat is de functie hiervan?
in de G2-fase (en deel M-fase) dus op overgang
Zorgt voor overgang naar M-fase
Welke cycline is over de gehele celcyclus het meest aanwezig?
Cyline D
Als een halve cirkel
Een cycline zorgt voor de overgang van de G1-fase naar de S-fase, welke is dit?
Cycline E
Aan welk CDK binden de cyclines?
D: CDK4
E: CDK2
A: CDK2
B: CDK1
Hoe kunnen de cyclines en CDKs geremd worden?
Door cycline dependent kinase inhibitors = CKIs
Binden aan complex van cycline met CDK –> remmen kinase activiteit
Wanneer zijn de CKIs het meest actief?
In de G1 fase
Wanneer worden de CKIs actief?
Na signalen van buiten de cel
Bij DNA schade
Wat is de CKI van cyc D en E?
D: p16ink4a (CDK4)
E en A: p21 (CDK2)
Waar moet de cel/het DNA aan voldoen voordat het gerepliceerd mag worden?
Geen DNA-schade
Hoe wordt ervoor gezorgd dat er geen replicatie optreedt terwijl er DNA-schade is?
Door celcyclus checkpoints
Noem het eerste checkpoint en wat wordt hier gekozen?
Ristrictiepunt: of cel wel of niet gaat delen of specialiseren
Hierna point of no return
Noem het tweede checkpoint en waar wordt hier op gecontroleerd?
G1/S-checkpoint
Of het DNA beschadigd is voordat het gerepliceerd wordt
Noem het derde checkpoint en waar wordt hier op gecontroleerd?
Intra S-checkpoint
kijken of DNA beschadigd is bij replicatie
ALS fout: cyclus on hold –> reparatie –> verder
Noem het vierde checkpoint en waar wordt hier op gecontroleerd?
G2/M-checkpoint
Of het DNA beschadigd is en of de replicatie volledig is afgerond
Noem het vijfde checkpoint en waar wordt hier op gecontroleerd?
Anafase-checkpoint
Of de chromosomen goed gerangschikt zijn zodat ze over beide dochtercellen verdeeld kunnen worden
Welk eiwit is betrokken bij het restrictiepunt?
RB = retineblastoma eiwit
Welk eiwit is betrokken bij het G1/S-checkpoint?
P53
Welk eiwit is betrokken bij Intra S-checkpoint?
ATM
Welk eiwit is betrokken bij het anafase-checkpoint?
BUB1
Benoem de 6 stappen van het eerste checkpoint
- Groeifactor (EGF) bindt receptor
- RAS geeft signaal door
- Activatie van CyclineD/CDK4 complex
- E2F/pRB zitten gebonden als inactief
Door fosforylatie door CycD/CDK4 gaan ze uit elkaar = point of no return - E2F is een transcriptiefactor
- Set genen aan tot onder andere expressie van cycline E en genen die nodig zijn voor de S-fase
En set genen aan tot expressie P16 eiwitten –> Remmen CycD/CDK4
Hoe zorgt het restrictiepunt ervoor dat er niet alleen maar activatie richting de S-fase plaatsvindt?
Door een feedback loop waarbij het product E2F ook een remmer produceert voor dit systeem = P16 eiwitten
Noem de 5 stappen van het G1/S checkpoint
- Cel voelt DNA schade
- P53 eiwit niveau omhoog
- Dit zorgt voor P21 genexpressie = CKI
- Remt CycE/CDK2 (door binding)
- G1/S arrest = tijdelijke stop in G1/S transitie om de DNA schade te herstellen
Wat voor eiwit is P21?
een CKI –> remt de kinase activiteit. van een cycline /CDK complex
Wat voor soort gen is P53 en waarom is dit zo?
Een tumor supressor gen
Het voorkomt dat een cel met DNA schade kan gaan delen en dat de mutatie doorgegeven wordt
Wat is het gevolg van een mutatie in het P53 eiwit?
P53 komt niet meer tot expressie bij DNA schade
CycE/CDK2 niet geremd –> replicatie van beschadigd DNA
Waarom is replicatie van beschadigd DNA een probleem?
Het is een risicofactor voor kanker
Noem de 6 stappen van het intra S-checkpoint
- DNA schade wordt door cel gevoeld
- Nbs1/RAD50 bindt aan dubbelstrengs breuk
stabilisatie van breuk - Activatie van ATM kinase
- fosforyleert CHK2
- remt CycA/CDK2
- Remming DNA synthese in S-fase zodat schade hersteld kan worden
Waarmee kunnen we een intra S-checkpoint fout aantonen?
RDS = radioresistente DNA synthese (assay voor defect)
Hoe werkt RDS?
Er wordt 3H-thymidine gegeven
Bij een defect in intra S-checkpoint zal de DNA synthese niet geremd worden en vindt er inbouw in het DNA plaats van het radioactieve 3H-thymidine
Waarvoor kan RDS gebruikt worden?
Voor screening naar het intra S-checkpoint defect
Hoe noemen we een aangeboren ATM-defect?
AT = ataxia telangiectasia
Wat zijn de gevolgen van AT?
- overgevoeligheid voor röntgenstraling met daardoor een kanker predispositie
- patiënten verliezen controle over hun spieren als gevolg van progressieve ataxia
Noem de stappen van het anafase checkpoint
- In het kinetochoor zitten spanningsgevoelige eiwitten = BUB1 en MAD1
- Cellen voelen of microtubulus goed gehecht is aan chromatide
- Als microtubuli niet gebonden zit wordt de mitose gestopt
Wat is het gevolg als het anafase checkpoint niet plaatsvindt?
Chromosoom bestaande uit twee chromatiden wordt naar 1 cel getrokken = non-disjunction
Er ontstaat aneuploidie met CIN = chromosomale instabiliteit
In welke fase vindt het anafase checkpoint plaats?
De metafase
waarin kan een defect zitten bij een anafase checkpoint defect?
BUB1
Hoe noemen we het ziektebeeld bij een intra S checkpoint defect?
NBS = Nijmegen Breuken syndroom
Waar zit het probleem bij NBS?
Nbs1 of RAD50
Wat is het overervingspatroon van NBS?
Autosomaal recessief
Wat zijn de symptomen/gevolgen van NBS?
- microcefalie
- groeiretardie
- intellectuele achterstand
- gonadale disgenese
- immujndeficienties
- chromosomale instabiliteit
- stralingsgevoeligheid
- predispositie voor kanker
Wat is de functie van het Nbs1/RAD50 complex?
- Complex vormen voor herkenning dubbelstrengs DNA breuk en binding hiervan
- zorgt dat strengen bij elkaar blijven door brug tussen twee strengen te vormen
- activatie van ATM-kinase met hierbij…….. intra s checkpoint
Wat is het fenotype dat ontstaat als gevolg van NBS?
RDS-fenotype
radioresistente DNA synthese fenotype
Welk genotype ontstaat als gevolg van AT?
RDS-fenotype
radioresistente DNA synthese fenotype