HC.2 Pathogenese Van Longfibrose Flashcards
Genetica bij longfibrose
Er zijn verschillende pathways die zorgen voor verschillende vormen van fibrose
Genetische aanleg speelt een belangrijke rol
IPF
Idiopathische pulmonale fibrose
Meest agressieve vorm
Prevalentie: 3-9/100.000
Pneumocyt type 1
Pannenkoek, heel dun, 97% oppervlak long kan eigenlijk niks, maar wel belangrijk voor gaswisseling Kan kapot gaan —> repareren doordat type 2 daarin rol overneemt en gaat repareren
Pneumocyt type II
Heel klein, ontzettend belangrijk: productie surfactant
Proliferatie
Epitheliale regeneratie, kan type I cel worden
Surfactant (functie, waar gemaakt, mutaties)
Surfactant verlaagt oppervlaktespanning en voorkomt dat de alveoli dichtklappen bij uitademing
Heel groot eiwit, wordt in pneumocyt 2 gemaakt
Als in pneumocyt 2 mutatie komt loopt het vast in endoplasmatisch reticulum: IR-stress: endoplasmatisch reticulum krijgt het niet goed gevouwen
Als surfactant vastloopt gaat II in soort slaapstand —> kan niet meer goed prolifereren en gaat in cell-senecence —> tye II kan niet meer zoveel (blijft wel citokines maken)—> kan niet meer repareren
Telomeren
Uiteinden aan chromosomen: eindeloze herhaling genetische code die eigenlijk niet codeert voor iets maar het DNA beschermt op het moment dat je cel aan het delen is
Hoe vaker de cel deelt—> hoe korter dat uiteinde wordt —> hoe minder zin de cel krijgt op te delen —> zorgen dat het niet te kort wordt door enzym telomerase (dan kunnen de cellen blijven delen)
Telomerase functie
Telomerase kan zorgen dat uiteinde telomeer weer langer wordt en dus kan blijven delen —> krijgt soort stamcelfunctie
Als je probleem hebt met telomerase —> korte telomeren, dit gaat normaal progressief met leeftijd
Dyskeratosis congenita
Als de telomeren te vroeg kort worden en niet meer willen delen
—> gekke afwijkingen huid, dystrofie nagels, longfibrose
Oorzaken longfibrose
Genetica, leeftijd en omgevingsfactoren (roken) spelen een rol
Auto-immuunziekte
Bepaalde inhalatie
Als er in de familie 1+ lid is die ook longfibrose heeft/ er heel jong voor is/ ook probleem lever of beenmerg —> suggestief voor genetische factor —> genetisch onderzoek —> aanleg proberen te vinden
IPF; oorzaken, prevalentie, prognose
Komt meest voor bij 50-60+
Vaak genetische aanleg of vorm van schade door roken of werk-gerelateerd
Schade: minder prepareren omdat type II het niet doet, door roken, werkgerelateerd, viraal, reflux (beschadiging door zuur), microbioom, inflammatie, medicatie, mechanisch?
Prevalentie 3-9/100.000
3-5 jaar prognose
Beschadiging longen: hoe fibrose ontstaat
Fases van wondgenezing bij fibrose
- Hemostase:
Door wond —> plasma lekt weg —> plaatjes aggregatie en stollingscascade (hialine membraan)maar ook oedeemvorming minden in de alveolus en bloed) en vasoconstrictie - Inflammatie(ontsteken):
Vasodilatatie, verhoogde permeabiliteit, chemotaxis, cell influx (in long zelf geen pijn) - Proliferatie:
Collageen depositie door fibroblasten —> granulatieweefsel, zorgen voor nieuw epitheel, extracellulaire matrix depositie (deel hiervan worden myofibroblasten —> contractiele wondeigenschappen(met myofibroblasten): trekken wond naar elkaar zodat hij weer dicht gaat), granulatie weefsel, nieuw epitheel, contractie myofibroblasten - Remodellering: fibroblast accumulatie & collageen depositie.
Bij longfibrose gaat er iets fout = geen stop signaal —> fibroblasten ophopen —> fibrose
myofibroblasten zorgen voor restrictie longweefsel
TGF-beta
Profibrotisch —> als er fibrose is en je gaat eraan trekken komen ook weer nieuwe cytokines vrij die ook profibrotisch zijn: vicieuze cirkel (kan al gewoon met ademen gebeuren)
Viscieuze cirkel:
Tractiekracht op een fibrotische long verergeren de al bestaande longfibrose. Een cel zit vast aan de extracellualaire matrix met integrines. De eiwitcomplex bevat in een fibrotische long cytokines (TGF-beta). Door een tractie op het longparenchym kan dit TGF-beta vrijkomen. TGB-beta is een pro-fibrotisch cytokine die het longweefsel daardoor alleen maar stijver maakt. Door het stijver worden van het longweefsel komt in het vervolg het TGF-beta ook weer makkelijker vrij, waardoor dit proces alleen maar progressiever wordt.
TGF-beta werking
Bij TGF-beta wordt cel gestimuleerd om nog meer fibrose te maken
Aan onderkant zit cel verankert —> zit molecuulstructuur in die vast zit gehaakt in ECM en aan andere kant in membraan —> cel zit vastgehaakt aan omgeving —> middenin zit pro-fibrotische molecuul in vast (TGF-beta)
Als je maar hard genoeg trekt opent er als het ware een ruimte tussen de 2 moleculen —> TGF-Beta komt vrij —> kan dan weer op de receptor gaan zitten en cel een signaal geven —> maak meer ECM
Dus als er tractie op de cel interactie zit met zijn omgeving—> nog meer TGF-Beta —> nog meer fibrose
TGF-Beta bij gezond persoon
Als je in gezonde situatie aan matrix trekt: gebeurt niks omdat er elasticiteit over is
Als je eenmaal een fibrotische long hebt, dan harder trekken —> komen dit soort moleculen vrij: vicieuze cirkel dat fibrotisering niet stopt
Pathogenese van longfibrose
Type 2 cellen ‘slapen’ senecent, bv door korte telomeren, verkeerde genen & schade (bv roken)
Type 1 cellen tekort ontstaan beschadigd door bv roken, auto-immuun ziekten etc)
Fibroblasten —> myofibroblast —>collageen/ matrix
Als eenmaal fibrose, door tractie op weefsel nog meer fibrose
