HC'S WEEK 6 Flashcards
2 voorwaarden van geneesmiddelontwikkeling?
Organisatorisch
- kliniek vs industrie
Farmacologische eigenschappen
- werking vs bijwerking
- toediening/dosering
Wat is therapeutische bandbreedte?
Het verschil in werkende dosering en toxische dosering van een middel
2 typen bindingsplaatsen?
Klassieke: receptoren, enzymen, ionkanalen, transporter eiwitten
Ongewone: cytoskelet, DNA, RNA
Kenmerken van ‘small molecules’?
Juiste molecuulgewicht
Juiste mate lipofiel en hydrofiel
Goed absorberend
Lang genoeg circulering in lichaam
Specificiteit bindingsplaats
Op welke 3 farmacokinetische aspecten moet je letten bij dosering van een middel?
Opname
Biologische beschikbaarheid
Lengte halfwaardetijd
Voordelen werken met antilichamen/siRNA tov ‘small molecules’?
Zéér specifiek
Minder kans op bijwerkingen
Sterk groeiende mogelijkheden
Nadelen werken met antilichamen/siRNA tov ‘small molecules’?
Oraal slecht/niet beschikbaar
Kans op immuunreacties die efficiëntie van het middel dempt
2 redenen voor gebruik diermodellen?
Farmacokinetische factoren zijn niet te overzien in silico of in vitro
Effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen in silico en in vitro
2 basisprincipes klinische farmacologie?
Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met het medicijn –> absorptie, distributie, metabolisme en excretie
Farmacodynamiek = wat het medicijn doet met het lichaam
Factoren die invloed hebben op blootstelling van een medicijn zijn?
Ziekte gerelateerd
Lichaamskenmerken
Genetische factoren
Leefstijl
Orgaanfunctie
Co-medicatie
Lichaamsoppervlakte
Wat houdt co-medicatie in?
Geneesmiddeleninteracties tussen verschillende medicijnen die tegelijkertijd worden ingenomen en elkaar dus kunnen beïnvloeden
Wat houdt Therapeutic Drug Monitoring (TDM) in?
Meten van geneesmiddelspiegels
Aanpassen dosering bij spiegel boven/onder streefwaarde
Per persoon kijken naar ideale dosis
Wat zijn 2 toepassingen van monoklonale antilichamen?
Targeted therapie: tumor gericht
Immunotherapie: T-cel gericht
Wat is de Breslow dikte?
Maat voor hoe diep een melanoom groeit
Melanoom heeft 4 mogelijke opties om te metastaseren, welke?
Hematogeen
Lymfogeen
Satelliet metastase = rond primair melanoom
In transit metastase = tussen primair melanoom en eerste lymfklierstation van het melanoom
Wat is het doel van de sentinel node procedure (SNP) bij melanoom stadium IB en hoger?
Bepalen van de prognose
Bepaling indicatie adjuvante therapie
DUS is GEEN therapeutische test/behandeling
Op welke 2 momenten kunnen T-cellen van checkpoint inhibitie het melanoom aanvallen?
Bij priming fase: als T-cel aan dendritische cel bindt in de lymfeknoop
–> anti-CTLA-4 (ipilimumab)
Bij effector fase: als T-cel direct koppelt aan de kankercel
–> anti-PD-(L)1(pembrolizumab/nivolumab)
2 ‘soorten’ uitstrijkjes?
Uitstrijkje vanwege klachten: beoordeling cytologische kenmerken
Uitstrijkje bevolkingsonderzoek: primair beoordeling van aanwezigheid hrHPV types, als positief dan beoordeling cytologie
Wat veroorzaakt cervixcarcinoom?
Humaan PapillomaVirus (HPV)
Genomische structuur van HPV?
LCR (Long Controlled Region)
- startpunt DNA replicatie
- transcriptie gecontroleerde elementen van enhancer en promotor
Vroeg gebied
- transcriptie van vroege genen: E1, E2, E4-7
Laat gebeid
- transcriptie van late genen: L1 en L2
Welke 2 stofjes onderdrukken apoptose van de gastheercel?
E6 en p53
Welke 2 stofjes onderdrukken de celcycluscontrole van de gastheercel?
E7, pRb
Welk gen stimuleert de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)?
E5
Wat is E2F?
Een transcriptiefactor die de expressie van celcyclus genen reguleert
3 stappen van HPV infectie?
- Stimuleren van de proliferatie van de gastheercel
- Virusreplicatie: E2 remt expressie E6 en E7 & activeert productie E1 (DNA helicase)
- Assemblage en export van viruspartikels: productie van L1/L2 en E4
–> MAAR clearance van virus & geïnfecteerde cellen door het immuunsysteem
2 redenen voor ontstaan cervixcarcinoom?
- Persisterende infectie
- Partiële integratie viraal DNA in genoom van gastheercel = kritische stap
- circulair DNA > lineair DNA
- E2/E4 afwezig waardoor permanente expressie van E6/E7 = proliferatie en immortaliteit = genomische instabiliteit = progressie naar kanker
Hoe wordt HPV overgedragen?
Huid op huid
Huid op mucosa
Mucosa op mucosa
Gevolgen van HPV infectie?
Asymptomatisch
Wratten: handen, stembanden, genitaal, anaal
Dysplasie
Carcinoom: cervix, vagina, vulva, anus, penis, huid, tong, nasopharynx
Risicofactoren voor persisterende HPV infectie?
HPV infectie: aantal seksuele partners
Progressie tot kanker: persisterende hrHPV infectie, immuunstatus, roken
Primaire preventie voor HPV infectie?
Veilig vrijen
Vaccinatie
Verschil oncogeen virus en oncolytisch virus?
Oncogeen virus veroorzaakt kanker
Oncolytisch virus doodt kankercellen
2 functies van oncolytische virussen?
Lytisch: kapot maken van de kankercel
Induceren van anti-tumor immuunrespons
Wat zijn 3 kenmerken van het anti-tumor effect van een oncolytisch virus?
Directe oncolysse
Niet-specifieke immuunstimulatie
Aantrekken cytotoxisceh T-cellen
Contra-indicaties voor virussen wel/niet geschikt als oncolytisch virus?
Te pathogeen voor de mens
Incorporatie in het genoom
4 eisen voor veiligheid en effectiviteit van oncolytische virussen?
Veilig voor patiënt: niet ziekteverwekkend
Veilig voor omgeving: mens en dier
Veroorzaakt oncolyse van tumorcellen
Induceert/verhoogd anti-tumorrespons van de host
Wat is attenuatie en hoe wordt dit bewerkstelligd?
= minder bijwerkingen (voor veiligheid)
- natuurlijk verzwakte stammen, minder pathogeen voor patiënt, gebruik van vaccin stammen
- virussen met andere ‘host range’ = animale virussen die mensen niet ziek maken
Wat is de virulentie van een oncolytisch virus?
Hogere virulentie = meer tumor regressie OF ongevoeliger voor human immune respons DUS hogere effectiviteit van het virus
Wat is ‘arming’ van een oncolytisch virus en hoe wordt dit bewerkstelligd?
Voor hogere effectiviteit & veiligheid
- inbouwen immuun modulator genen: IL-2, interferon, ICI’s, etc.
- inbouwen ‘cancer markers’: specifieke targeting voor tumoren
Voordelen van NDV (Newcastle Disease Virus)?
Animaal virus: veroorzaakt geen ziekte bij de mens
Eenvoudig genetisch modificeerbaar
Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials
Nadelen van NDV (Newcastle Disease Virus)?
Tot nu toe een lage effectiviteit
Virus is potentieel niet veilig voor omgeving (pluimvee)
Hoe kan effectiviteit van NDV verbeterd worden?
Hogere virulentie = groter oncolytisch effect
- veranderen knip-site in fusie-eiwit
Stimuleren anti-tumorrespons of blokkeren van antivirale immuniteit
- inbouwen immuun-modulerende genen
Wat zijn 2 definities van euthanasie?
‘Het opzettelijk levensbeindigend handelen door een ander dan de betrokkene, op diens verzoek’
‘Handelen van een arts dat het leven op diens nadrukkelijke verzoek beëindigd’
Definitie van hulp bij zelfdoding?
‘De arts reikt euthanatica aan de patiënt, die deze zelf inneemt’
2 morele standpunten van de Wtl (Wet Toetsing Levensbeëindiging op verzoek en hulp bij zelfdoding)?
Barmhartigheid = het goed willen doen voor een ander
Zelfbeschikkingsrecht = op verzoek van de patiënt
3 manieren waarmee je technologie patronen aan kan leren?
Gesuperviseerd leren: veel voorbeelden met een label
Machine learning: kenmerken afleiden uit het beeld
Deep learning: hele beeld aanbieden
Wat houdt generaliseerbaarheid in?
Hoe goed het model werkt op nieuwe, ongeziene data?
Wat houdt selectie bias in?
Data moet de populatie waarvoor de tool bedoeld is zo goed mogelijk representeren
Wat houdt een reductionistische benadering in?
Veel methodes gebaseerd op maar een deel van de klinische data
