Galénique - Fabrication des comprimés - partie 2 Flashcards
Décrire la granulation polyphasique :
Séchage obligatoire avant compression :
- dans des études ventilées : sur des plateaux
- méthode économique
- adapté aux grains fragiles (pas de chocs)
- T° 40-60°C pdt 8-12h
- En lit d’air fluidisé
- séchage rapide environ 1h
- peut briser le grain s’il est fragile
- % part. fines obtenu > méthode en étuve
- coût ++ (investissement, consommation)
Lors du séchage (granulation polyphasique), l’humidité résiduelle doit être de 10-15% environ, vrai ou faux ?
C’est faux :
- Séchage poursuivi -> humidité résiduelle (HR) entre 3 et 6%
- HR < 1-2%
*électricité statique -> mauvais écoulement => irrégularité de la masse
*cp fragile et friable
- HR > 6%
*mauvais écoulement -> irrégularité de la masse
*collage aux poinçons
*cp mous qui se conservent mal
Quelles sont les méthodes de granulations polyphasiques particulières ?
- Regroupement de 2 étapes dans un même appareil
- Mélange + granulat° humide dans un même app., séchage dans un autre app (pouvant être intégré)
*mélangeur malaxeur à tourbillonnement = mélangeur granulateur à soc de charrue -> le plus utilisé dans l’industrie pharmac.
Il ne permet pas le séchage donc fabrication polyphasique. C’est le couteau rotatif qui fait la granuation.
*Mélangeur granulateur à turbine (ce n’est pas toujours le cas d’avoir un mélangeur à turbine qui sèche)
◦ 1 hélice pour mélanger les poudres.
◦ 1 arrivée pour liquide de mouillage.
◦ 1 autre hélice avec des pics pour granulation.
NB : les couteaux permettent de séparer mais aussi rapprocher les grains.
Qu’est-ce qu’une granulation monophasique ?
➢ Toutes les 4 étapes de GH(granulation humide) dans le même appareil (mélange, mouillage,
granulation et séchage)
➢ Ex : granulateur-sécheur à lit d’air fluidisé
- cuve cylindrique à fond perforé pour l’arrivée d’air chaud (courant d’air)
- buse de pulvérisation (un fin brouillard pour mouiller la poudre en mv)
Comment se passe la granulation monophasique ?
- Mélange des poudres
- Pulvérisation du liquide de mouillage
- Brassage et granulation (grossissement du grain)
- Séchage à l’air chaud
- > ici pas de force pour serrer les particules les unes aux autres (liaisons se créent par collage-séchage)
-> donc plus fragile et poreux (friables)
La granulation sèche est très utilisée, vrai ou faux ?
C’est faux, c’est une méthode peu utilisée : procédé plus long (même si moins d’étapes), plus coûteux, usure importante des machines (briquetteuses, entre autres)
- Utilisation d’un liant à sec avec agglomération mécanique des particules
- Pour PA fragiles (humidité ou chaleur) ou trop solubles (eau ou alcool)
- Donne des grains moins solides qu’avec GH (granulation humide)
- Fabrication poussiéreuse (contaminations croisées)
En combien d’étapes se fait la granulation sèche ?
3 étapes :
- Mélange : PA + diluant + liant à sec et plus ou moins une partie des lubrifiants
- Agglomération mécanique : par briquetage ou par compactage (là il n’y a pas besoin de lubrifiant)
*briquetage = pré-compression -> briquettes (gros cp svt rectangulaires 1 cm x 5 cm) -> machines à cp alternatives (très puissantes avec une pression élevée 15 tonnes/cm², faciles d’entretient, bruyantes, usure rapide -> lubrifiants indispensables (glissants + anti-grappage) -> rdt faible (qq dizaines de kg/h : 1 cp/sec!)
Briquettes ensuite broyées pour avoir des grains qui seront calibrés par tamisage
(utilisation d’un broyeur à marteaux : rotor équipé de bras articulés)
*Compactage : technique + performante et moderne, passage de la poudre à granuler (PA + diluant + liant à sec) entre 2 cylindres écartés de qq dixièmes de mm et qui tournent en sens inverse, pression très importante exercée sur la poudre, pas besoin de lubrifiant, formation de briquettes ou cp (surface cylindre avec alvéoles), de bâtonnets (surface profilée), de rubans ou plaquettes (surface lisse) -> briquettes sont ensuite broyées (broyeur ou concasseur) -> rendement (80 à 250 kg/h) et solidité prds»_space; briquettage -> MAIS élévation de la T° => refroidissement des cylindres par l’intérieur (pas bon pour les prds thermosensibles)
On a un grain brut (pas directement compressible, donc on veut mtn un grain compressible, comment faire ?
Afin d’avoir un remplissage régulier de la matrice, il faut une granulométrie adaptée (100 à 1000 µm) et
répartition homogène des tailles (gaussienne)→on va devoir tamiser des grains pour éliminer les grains
trop fins (<125 µm) ou trop gros (>800 µm).
➢ Rajout d’une proportion adaptée (environ 10%) de grains fins (< 90 µm) appelée « fines » pour faciliter
l’écoulement (rôle de roulement à bille).
➢ Recalibrage des grains les plus gros sur un granulateur oscillant.
GH : Granulation humide / GS : Granulation sèche
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NB : On baisse la quantité d’air (les grains 50 % des poudres) et augmentation des points de contact
Rajout des fines diminue la quantité d’air, augmente les points de contact pour mieux comprimer
Opération consécutive à la granulation :
Addition des derniers excipients en périphérie des grains (phase externe)
➢ Agents de désagrégation (comprimé à libération immédiate) + lubrifiants
➢ Mélange (mélangeur à poudre type mélangeur à chute libre)
➢ On contrôle la vitesse et la durée du mélange (à cause des lubrifiants hydrophobes si on mélange trop
= pellicule hydrophobe à la surface des grains et donc temps de désagrégation augmentée)
Qu’est-ce que la compression ?
Compression = agglomération mécanique d’un volume de poudre ou de grains.
Le but est la diminution du volume de poudre (élimination de l’air entre les particules), déformation des
particules, augmentation contacts et formation de liaisons. On cherche à avoir un comprimé avant
compression ayant des propriétés de déformation plastique.
→ Possibilité de fragmentation : on comprime et cela fragmente étape ultime (pas souhaitable)
Quel est le comportement d’un ensemble de particules soumis à une compression ?
➢ Natures des forces mises en jeu : Ces forces sont nécessaires à la bonne cohésion du comprimé
(bonne compression)
- Forces d’attraction entre les particules solides = forces moléculaires (électrostatiques (elle sont gênantes
lors de la compression), liaisons hydrogènes (peu nombreuses), Van der Waals essentiellement (assez
importante dans la compression))
⇒ Ce sont des forces qui nécessitent une faible distance interparticulaire (intérêt de la compression) et
des forces de contact importante.
- Forces dues à l’eau en surface des excipients = forces capillaires (ex : HR)
- Forces d’enchevêtrement (fonction de la forme des particules donc de leur structure fibreuse ex cellulose
et de leur aptitude à la déformation)
Comportement des produits sous la pression :
- Cas des produits à dominante plastique qui donnent des comprimés cohérents (majorité)
- Cas des produits à dominante élastique qui donnent des comprimés non cohérents (exemple : dureté
insuffisante, clivage = capping = comprimés qui vont se casser en deux)
Combien existe-t-il de machines à comprimer ?
2 :
- Alternatives et rotatives
Décrire les machines à comprimer alternatives (ex : briquetteuse)
Les machines alternatives n’ont qu’une matrice et qu’un poinçon, donc elles ont un moins
bon rendement que les machines rotatives.
➢ Élément essentiels
❖ Bâti (pièce centrale de la machine) en fonte d’acier (lourd ++) et sur ce bâti se trouve
les éléments qui servent à la fabrication : moteur, courroies et la zone de
compression.
❖ Élément fixe = Plateau de compression horizontal avec cavité au centre
généralement ronde mais pas toujours (chambre de compression, insertion des
poinçons) + une matrice interchangeable, la chambre de compression correspond à
l’espace entre les poinçons. La section de la matrice conditionne la forme et la taille
du comprimé. La distance entre les poinçons doit rester identique tout au long du
processus afin d’avoir une bonne reproductibilité.
❖ 2 poinçons (Poinçon Inférieur (PI) & Poinçon Supérieur (PS)). Le PI est plus long
que le PS, il doit être suffisamment long pour traverser toute la matrice et en fin de
cycle de compression, éjecter le comprimé. Les poinçons sont placés sur des
pistons. C’est le PI qui détermine la quantité de poudre à comprimer.
❖ 1 levier d’éjection permettant l’éjection du comprimé monte le PI
❖ Matrices et poinçons :
● Formes et sections variables adaptés à la matrice : comprimé ronds, ovales,
oblongs … (adapté à la forme du comprimé que l’on souhaite obtenir)
● Acier inoxydable très dur pour résister à des pressions très élevées
● Usinés de façon précise à quelques 1/100ème de mm pour coulisser sans
frottement ni d’espace entre la matrice et le poinçon.
● Fragiles (utilisation de gants) et coûteux (1000€ pour les plus simples (un jeu
→ + ils sont fins + ils sont coûteux)
● Possibilité d’avoir plusieurs trous par poinçons/matrice (4/5 max→ 500 000
comprimés par heure) : augmente rendement (coût aussi)
● Dispositif de distribution du grain dans la chambre de compression :
- Trémie d’alimentation (un gros entonnoir) qui permet un libre écoulement par gravité (quand est placé
au-dessus de la chambre) et rempli la chambre de compression. reliée au
- Sabot qui repose sur le plateau de compression coulisse pour déposer la poudre au-dessus de la matrice.
Quand il se retire la poudre est arasé (il est possible d’avoir besoin d’un lubrifiant comme la silice
colloïdale)
● 2 types de mouvements dans une machine alternative :
- Mouvements horizontaux = mouvements de va et vient horizontal de la trémie gauche à droite
(remplissage at arrasage)
- Mouvements verticaux vers le bas et vers le haut pour les poinçons inférieurs et supérieurs
(compression)
● Trémie d’alimentation + sabot = un bloc sou
Principe de fonctionnement :
Commentaire schéma : C’est le cycle de fonctionnement d’une machine à comprimer alternative. La flèche
jaune c’est le sabot qui se remplis.
Il y a 4 étapes :
* Le trémis et le sabot de leur position initiale avancent pour une alimentation via le sabot par simple
écoulement de la poudre (gravité), position initiale des poinçons
o Etape très importante : le volume doit être constant et le temps très court. Comme excèdent perte
de matière éliminé par arasage
* Arasage : la trémie recule : le sabot reprend sa position de départ, c’est le sabot qui élimine l’excédent de
poudre en reculant donc on a un niveau du grain qui se trouve au niveau de la matrice (affleure le haut de
la chambre), début de la descente du poinçon supérieure (PS) et poinçon inférieure (PI) n’a pas bougé. Dès
que le sabot se retire, le poinçon commence à descendre, c’est simultanée
* Compression : descente brutale du PS pour comprimer le grain contre le PI qui reste immobile. La hauteur
de réglage du PI ne dépend que du volume de poudre qui dépend du poids voulu du comprimé.
→ Compression brutale et rapide d’où l’intérêt d’avoir un remplissage homogène
* Éjection du comprimé : remontée du PI (remonté du PS en parallèle) et du comprimé et le sabot avance pour
éjecter le comprimé et remplir à nouveau la chambre de compression
→ Cycle de compression (4 étapes) = 1/10ème de seconde à 1 seconde, qualité du grain conditionne la
vitesse.
Remarque : beaucoup de perte dû à la manipulation de poudre qui génère beaucoup de poussière.
→ Compression cyclique avec mouvement alternatives des poinçons et du trémie
> Réglages à effectuer sur la machine alternative
- Affleurement du PI : en position haute il ne doit pas dépasser au-dessus de la matrice pendant l’éjection
et ne doit être en dessous non plus car sinon casse le comprimé (problème de dosage au final)
- Masse des comprimés : on règle le niveau du PI dans sa position basse (par tâtonnement). Plus il est bas
plus le volume est important et donc la masse aussi.
- Dureté des comprimés en fonction de la pression exercée par le PS : on règle son enfoncement (plus il
descend bas, plus il y aura de pression). Règle la course du PS.
> Dispositifs annexes (facultatifs)
- Variateur de vitesse (ex : de 0 à 100 comprimés /min )
- Vibreur de trémie (pour faciliter l’écoulement de la poudre)
- Aspirateur de poussières
- Lubrification automatique de la matrice (comprimés effervescents)
> Caractéristiques et performances des machines alternatives
- Peu coûteuses (50 000 €), peu fragiles, robuste
- Mécanisme simple, entretien facile
- Pression importante pour que les liaisons se fassent bien et que les comprimés aient une bonne cohésion :
2 à 45 tonnes/cm2 (le plus souvent on ne va pas au-delà de 7-10 tonnes/ cm2, briquette 15-20). Seules les
alternatives suffisantes pour cp.
- Cadence faible = 1 cp/s (3 000 à 30 000 cp/h) suivant en mono ou multi-poinçons (2 jusqu’à 10 poinçons
pour une matrice) réglages plus durs en multi
- La machine rotative est plus intéressante car il peut être compliqué d’obtenir de bonnes liaisons avec les
machines alternatives.
Utilisations :
o En production :
● Petits lots (spécialités en fin de vie)
● Formules difficiles à comprimer (surtout quand nécessite grande pression pour former assez de liaisons
et donc avoir une bonne cohésion d’autant plus augment
avec la baisse de vitesse)
o Mise au point de formule de comprimé (R&D) : enregistrement
de paramètre (ex : pression exercées pas PS ou PI)
Le schéma montre un cycle de compression → indique si la poudre à
bonne capacité de compression. Il représente la force exercée par le
PS en fonction de son déplacement.
→ Cycle idéal = ACD ou BCD (un triangle rectangle). On peut
faire varier les excipients pour tenter de se rapprocher du
comportement idéal (la courbe permet aussi de déterminer
quelles incompatibilités éventuelles il pourrait y avoir →
important en R&D)
Si on s’aperçoit que le cycle d’énergie est mauvais, on pourra changer la composition de ce comprimé pour le
rendre plus résistant.
Décrire les machines à comprimés rotatives.
Ces machines sont beaucoup plus utilisées dans l’industrie que les machines alternatives (meilleur
rendement).
Eléments essentiels : La composition est la même que pour les machines alternatives. La disposition des
pièces est en revanche différente :
● Le plateau de compression, horizontal et circulaire, tourne. C’est lui qui porte les matrices (6 à
plus de 60 (environ 100))
● Les matrices occupent toute la couronne en périphérie du plateau
de compression. Leur nombre est variable selon les machines (de
6 pour les plus petites jusqu’à plus de 60).
→ Au-dessus du plateau : 1 couronne circulaire porte les poinçons
supérieurs (PS)
→ En-dessous : 1 couronne circulaire porte les poinçons inférieurs
(PI)
● Autant de PS et PI que de matrices (le tout parfaitement aligné)
● Le système d’alimentation est fixe : c’est la couronne avec les
matrices qui va tourner. (Différent des machines alternatives où
l’alimentation se déplaçait pour se positionner au niveau de la
chambre de compression et ensuite reculait).
Principe de fonctionnement :
- Rotation des 2 couronnes de P (PI et PS) et des matrices à la même vitesse.
- Comme pour les machines alternatives, on peut équiper les matrices avec des systèmes de poinçons
doubles (ou multiples) mais c’est plus compliqué (réglages très fins) et on a moins d’intérêt à les utiliser
car on a quand même des rendements considérables. En pratique ils se sont utilisés.
- Les deux couronnes de poinçons et la couronne des matrices tournent à la même vitesse. On a au
centre la couronne des matrices entourée de couronnes de poinçons en bas et en haut.
- Au cours de leur rotation, chaque ensemble matrice-poinçons passe successivement au niveau des
postes d’alimentation, d’arasage, parfois de pré compression (pas indispensable mais donne des
comprimés de meilleure qualité), de compression et d’éjection (les 4 mêmes phases que pour les
machines alternatives).
- La différence est la compression qui ne se fait plus de façon brutale comme sur machine alternative
mais de façon progressive à la fois par le PS et le PI. Cette compression se fait par rapprochement
des deux poinçons l’un vers l’autre dû aux galets.
- On aura ainsi un comprimé de meilleure qualité, meilleure tenue et meilleure dureté avec des
pressions de compression beaucoup plus faibles car on comprime par les deux côtés en même temps.
Transmission de la pression de meilleure façon.
2
- La transmission des pressions est beaucoup plus facile sur une machine rotative et donc on crée plus
facilement des liaisons (qualité également augmentée).
Compression progressive et non brutale !!
Comme le système est circulaire, tout de suite après la zone d’éjection, on arrive au niveau de la zone
d’alimentation.
Réglages à effectuer (plus délicat que sur alternatives) :
- Masse des comprimés déterminée par le volume de la chambre de compression : réglage par
ajustement de la position de la rampe de guidage inférieure au niveau de l’alimentation
- Dureté des comprimés réglée en ajustant l’écartement des 2 galets de compression (plus sont
proches plus il y a de pression)
- Il faut toujours régler la masse avant la dureté sinon le comprimé sera friable
Cette machine comprime des deux côtés, les comprimés sont de meilleure qualité. La pression est plus
faible, cela laisse plus de temps aux liaisons pour se former.
Dispositifs annexes : facultatifs (dispositifs annexes plus nombreux que pour les alternatifs car les rotatifs
sont plus utilisés) :
- Alimentation forcée
- Agitation du grain dans la trémie
- Zone de pré-compression pour augmenter la qualité des liaisons
- Contrôle automatique des pressions au niveau PS -> contrôle automatique du poids (masse)
- Dispositif d’éjection des comprimés défectueux (problème de masse, défauts type cassures repérés
par système optique
- Aspirateur de poussières…
Caractéristiques et performances :
- Très grand rendement > 100 000 comprimés/heure pour les petites. De nombreuses machines
permettent d’obtenir plus de 500 000 (voir plus) comprimés à l’heure (3 600 comprimés/h sur
alternatif)
- Plus silencieuse (en théorie) : pas de compression brutale
- Compression progressive : comprimés plus durs pour une pression plus faible, souvent < 1
tonne/cm2
(ça peut monter jusqu’à 3-5 tonnes parfois), (10 tonnes pour les alternatives)
- Réglages plus délicats
- Temps de démontage/remontage plus long (plus de poinçons)
- Nettoyage difficile (plus de poussière)
- Coût de l’investissement plus élevé
La machine rotative sert à la production industrielle donc on a normalement mis au point les mélanges sur
des machines alternatives préalablement.
Si on a une poudre qui a du mal à s’écouler dans une machine alternative, ça ne sert à rien d’essayer de
la passer en machine rotative (explique pourquoi pour une formulation délicate on utilise une machine
alternative)
Remarque : cela va tellement vite qu’on a du mal à distinguer les comprimés, ils sortent sous la forme d’un ruban blanc
