G.8 : Génétique métabolique

Question 1

Qu’est-ce que la phénylcétonurie?

Answer 1

• Diminution de l’activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH) => surplus de phénylalanine.
• Effets aigus et chroniques (surtout déficience intellectuelle), mais surtout à 0-2 ans

Question 2

1. La phénylalanine est fabriquée dans quel organe?
2. Elle affecte surtout quel organe dans la PCU (phénylcétonurie)?

Answer 2

1. Foie
2. Cerveau (d’où la déficience intellectuelle)

Question 3

Quel est le mode de transmission génétique de la PCU?

Answer 3

Autosomique récessif

Question 4

En quoi se transforme la phénylalanine grâce à la PAH (phénylalanine hydroxylase) ?

Answer 4

tyrosine

Question 5

Qu’est-ce qui peut être synthétisé à partir de la tyrosine (donner 3 exemples) ?

Answer 5

• catécholamines
• mélanine
• hormone thyroidiennes

Question 6

Historiquement, pourquoi la PCU est-elle importante? (2)

Answer 6

• 1ère cause de déficience intellectuelle génétique à étiologie connue
• 1ère forme traitable de déficience intellectuelle

Question 7

1. Quel est le nom du premier test inventé pour la PCU?
2. Quelle est la méthode actuelle pour le dépistage (a remplacé la précédente) et quel est son intérêt ?

Answer 7

1. Test de Guthrie (papier de bactéries avec ronds qui grandissent proportionnellement à la qnté de phénylalanine)
2. Spectrométrie de masse en tandem, permet de mesurer plusieurs métabolites simultanément.

Question 8

Pourquoi le niveau de Phénylalamine augmente-t-il dans le sang les premiers jours de la naissance ?

Answer 8

Car le placenta permettait d’équilibrer la [Phé] du foetus en dépit de son déficit en PAH.

Une fois qu’il n’y a plus de placenta, la [Phé] n’est plus régulée et donc augmente.

Question 9

Comment se fait le diagnostic de PCU ?

Answer 9

Chromatographie des acides aminés : Phe a un pic très haut

NB : DÉPISTAGE ≠ DIAGNOSTIC

Question 10

Quel est le traitement de PCU?

Answer 10

• Diète (contrôler la Phé dans la diète)
• Lait maternisé et lait réduit en phé
• Aliments réduits en phé (gratuits grâce à la banque alimentaire)

Question 11

1. Qu’est-ce que la tolérance?
2. Comment varie-t-elle?

Answer 11

1. C’est la quantité maximale de Phé diététique permettant un taux sanguin acceptable.
2. La tolérance augmente avec la croissance ; diminue avec une infection; autres gènes peuvent changer la tolérance

Question 12

Quel est le mécanisme de métabolisme protéique dans la PCU ?

Answer 12

La dégradation ne s’ajuste pas selon les quantités disponibles

Question 13

Sur quels facteurs peut-on influer afin de traiter une enzymopathie? (6)

Answer 13

• diète
• cofacteur
• enzyme
• supplément de produit
• protéines tissulaires
• voie alternative

Question 14

Quelles sont les variantes cliniques de la PCU? (3)

Answer 14

• hyperphénylalaninémie
• PCU atypique (maligne)
• PCU maternelle

Question 15

Hyperphénylalaninémie:

Comment est-ce que ça diffère de la PCU?

Answer 15

Sorte de PCU plus légère ([Phé] < 1 mmol/L) où l’augmentation de la [Phé] est partiellement compensée par la voir de transamination (Phénylalanine => phénylpyruvate)

Question 16

Quels sont les causes et signes de la PCU atypique ?

Answer 16

Cause :

• Erreur de biosynthèse ou regénération de BH4 (cofacteur de la réaction de la PAH)

Signes :

• Anomalies neurologiques (carences en neurotransmetteurs)
• hyperphénylalaninémie

Question 17

Quel est le traitement de la PCU atypique?

Answer 17

Supplémenter BH4 et DOPA

Question 18

Quelle est la cause de la PCU maternelle?

Answer 18

• Phé élevée chez la mère
• Placenta concentre phé du côté foetal

NB : Il faut contrôler [Phé] plasmatique maternelle avant la conception pour éviter les effets tératogènes

Question 19

Quelles sont les conséquences d’une PCU maternelle non traitée ?

Answer 19

Impact neurologique, microcéphalie, dismorphisme, délai développemental, déformations du coeur

Question 20

Vrai ou faux ?

Une déficience dans chacune des enzymes d’une voie métabolique peut causer des symptômes complètement différents

Answer 20

Vrai

Par exemple, un déficit en certaines enzymes de la voie de dégradation de la tyrosine peut causer tyr type 1, 2, arthrite (alcaptonurie)…

Question 21

Pourquoi dépister la tyrosinémie de type 1 à l’aide de la succinylacétone?

Answer 21

Car elle est spécifique à la dernière étape, sensible et stable (alors que niveau élevé de tyrosine peut signifier d’autres problèmes…)

Question 22

Que veut-on dire par ‘‘la Tyrosinémie type 1 est une maladie démontrant de l’autonomie cellulaire’’ ?

Answer 22

Ça signifie que les dommages de la fumarylacétoacétate apparaissent dans la même cellule de foie qui le produit (toxicité et stress oxidatif): ça donne une insuffisance et cancer du foie

Question 23

Comment traiter la Tyr type 1 ?

Answer 23

Par des NTBC (Nitisinone) pour stopper la cascade en amont ; restriction diététique en Phé et Tyr ; NTBC néonatal et dépistage

Question 24

Quel est le tableau clinique le plus évocateur de maladies héréditaires en période néonatale?

Answer 24

Lorsqu’on a un enfant normal dont l’état se détériore progressivement en dépit des investifations et prises en charge habituelles pour des étiologies habituelles

Question 25

C'est quoi la décompensation aigue ?

Answer 25

Intoxication; multiples épisodes aigus; intervalle libre (placenta)

Question 26

1. Où sont les Acyl CoA? 2. Comment peut-on détecter leur niveau?

Answer 26

1. Situé intracellulaire 2. Avec la [acylcarnitines] (car ils sont en équilibre). NB : la carnitine est la ''navette'' qui permet à l'Acyl CoA d'entrer dans la mitochondrie)

Question 27

Qu'est-ce qu'implique un **prélèvement critique**?

Answer 27

Signifie de faire un prélèvement **pendant que l'enfant est symptomatique**

Question 28

Espace d'anion (anion gap) 1. Quelle formule pour calculer ? 2. On cherche quoi précisément ? 3. Ça permet de détecter quoi?

Answer 28

1. Calculé via la formule: _Na - (Cl+HCO3)_ 2. On cherche la qté de cations et anions _non mesurés_ 3. Permet de détecter les _aciduries organiques_

Question 29

Quels sont les **3 tests spécialisés pour les décompensations métaboliques aigues**?

Answer 29

1. Chromatographie des acides _aminés_ (pics) 2. _Acylcarnitines_ 3. Chromatographie des acides _organiques_ (urine)

Question 30

**Leucinose** 1. Qu'est-ce qui est caractéristique de cette maladie? 2. Quels AA sont élevés dans la leucinose?

Answer 30

1. **Urine à senteur de sirop d'érable** (MSUD) (protéines dans sang= acide organique et NH4 urine) 2. **Leucine**, **isoleucine**, **valine**

Question 31

Quelle est la **cause** de la **leucinose**?

Answer 31

Causée par la **déficience de la déshydrogénase des acides organiques à chaine ramifiée**, qui dégrade la chaîne carbonée de la Leu, Iso et Val après leur transamination.

Question 32

Quel cofacteur de la déshydrogénase des AO (acide organique) à chaine ramifiée est responsable de dégrader la chaine carbonée de Leu, Iso et Val ?

Answer 32

C'est le cofacteur Thiamine (vitamine B1)

Question 33

Quel est le **traitement** pour **leucinose**?

Answer 33

1. Épuration initiale (surtout dans cas d'intox aigue) 2. vitaminothérapie (suppléments en B1) #3) diète

Question 34

Pourquoi une diminution par diète seule (restriction diététique) n'est pas suffisant pour la leucinose ?

Answer 34

Car c'est trop lent. Il faut rétablir rapidement les métabolite pour éviter une déterioration trop importante.

Question 35

maladie métabolique héréditaire aigue chez le nourrisson: MCADD Comment l'identifier ?

Answer 35

* Basse glycémie _sans cétose_ lors d'une situation de stress * Urine normale à l'analyse _ALT&AST augmentent_ (indique une lyse hépatocellulaire)

Question 36

Que signifie MCADD (nom de la maladie) ?

Answer 36

maladie de la déficience de la déshydrogénase des acyl-CoA à chaîne moyenne

Question 37

D'ou proviennent les acides gras libres (AG) ?

Answer 37

* Tissu adipeux (à jeûne) * lipoprotéines de l'intestin ou du foie (TG, puis lipase les coupe en AG) (état nourri) internes (gouttelettes de TG lipidiques dans le foie)

Question 38

Quel est l'ordre/origine de l'utilisation d'énergie ?

Answer 38

D'abord exogène, puis glycogène, lipolyse et B-oxidation Ces phases se font plus vite chez les bébés/enfants

Question 39

Explique les étapes de la navette carnitine

Answer 39

1. acides gras reliés à molécule pour le solubiliser (coA, carnitine) 2. entrée dans la mitochondrie a) CPT1 synthétise l'acylcarnitine b) translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mitochondriale c) CPT2 (carnitine palmitoyltransferase 2) créée une acyl-CoA pour la bêta-oxydation)

Question 40

Par quoi se termine chaque cycle de la bêta-oxydation ?

Answer 40

c'est une série de 4 réactions mitochondriales produit: 1 acétyl-coa et 1 acyl-CoA (raccourci de 2 carbones) \*Utile pour la cétogenèse

Question 41

Quelles sont les 3 voies possibles pour l'acétyl-CoA ?

Answer 41

1. cycle de Krebs (pour faire de l'énergie) 2. Si excès: groupe acetyl transporté au cytoplasme en tant que citrate pour faire d'autres rx. 3. cétogénèse (former des corps cétoniques)

Question 42

Quelle est la cause de base de la MCADD (physiopatho) ?

Answer 42

On a différents groupes d'enzymes pour différentes longueurs de chaînes d'acyl-CoA (longue, moyen, court). Les chaînes moyenne ont un problème à être assimilées. Le foie utilise les chaines longues et moyennes ; le cerveau utilise le glucose et corps cétoniques (si pas glucose). Avec la MCADD, on n'a pas de cétose ni glucose, ce qui affecte les sources énergétiques du cerveau. AUSSI: Cause accumulation d'acide octanoique (chaine moyen) = neurotoxique

Question 44

Quelle est la prise en charge du MCADD à long-terme ?

Answer 44

1-régime normal sans restriction d'activités (mais ne faut pas supplémenter des TG à chaîne moyenne!) 2- Si jeûne ou vomissements: donner soluté glucosé. 3 - Évaluer la famille (frère-soeurs) 4- Supplémenter en L-carnitine

Question 45

Comment dépister le MCADD?

Answer 45

Via mesure d'acylcarnitine à chaîne moyenne (C8) dans la rondelle de sang

Question 45

La grande majorité des protéines mitochondriales sont d'origine \_\_\_\_\_

Answer 45

nucléaire

Question 46

Quels sont les 2 types génétiques de maladies mitochondriales héréditaires ?

Answer 46

1) gènes nucléaires 2) gènes à transmission mitochondriale (maternelle)

Question 47

LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy) est homoplasmique ou heteroplasmique?

Answer 47

homoplasmique

Question 48

LHON est-elle homoplasmique ou hétéroplasmique?

Answer 48

homoplasmique

Question 49

Quels sont les symptômes de l'atrophie optique de Leber?

Answer 49

perte de vision centrale d'un oeil, habituellement suivie par celle de l'autre oeil dyschromatopsie (dilution des couleurs) perte complète des fibres centrales (histologie)

Question 50

la LHON est plus pénétrante chez quel sexe?

Answer 50

Garçons

Question 51

Donne un exemple de maladie de surcharge (où le substrat non-dégradable s'accumule dans les lysosomes )

Answer 51

Maladie de Gaucher

Question 52

Donne une caractéristique de la maladie de Gaucher

Answer 52

splénomégalie hydrops atteintes osseuses ...

Question 53

Qu'est-ce qui cause la maladie de Gaucher?

Answer 53

beta-glucocérébrosidase est déficiente

Question 54

Donne 2 traitements pour la maladie de Gaucher ?

Answer 54

greffe de moelle osseuse thérapie de remplacement enzymatique

Question 55

Quels sont les symptômes d'homocystinurie ?

Answer 55

luxation du cristallin ostéoporose être grand et mince thromboses (prédisposition)

Question 57

Quel est le traitement de l'homocystinurie ?

Answer 57

restreindre diète en méthionine supplémentation en vitamines (ex: pyridoxine)