G.8 : Génétique métabolique Flashcards
Rédigé par : Christina-Maria Maalouf Révisé par : Diana & Émile Diamant
Qu’est-ce que la phénylcétonurie?
- Diminution de l’activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH) => surplus de phénylalanine.
- Effets aigus et chroniques (surtout déficience intellectuelle), mais surtout à 0-2 ans
- La phénylalanine est fabriquée dans quel organe?
- Elle affecte surtout quel organe dans la PCU (phénylcétonurie)?
- Foie
- Cerveau (d’où la déficience intellectuelle)
Quel est le mode de transmission génétique de la PCU?
Autosomique récessif
En quoi se transforme la phénylalanine grâce à la PAH (phénylalanine hydroxylase) ?
tyrosine
Qu’est-ce qui peut être synthétisé à partir de la tyrosine (donner 3 exemples) ?
- catécholamines
- mélanine
- hormone thyroidiennes
Historiquement, pourquoi la PCU est-elle importante? (2)
- 1ère cause de déficience intellectuelle génétique à étiologie connue
- 1ère forme traitable de déficience intellectuelle
- Quel est le nom du premier test inventé pour la PCU?
- Quelle est la méthode actuelle pour le dépistage (a remplacé la précédente) et quel est son intérêt ?
- Test de Guthrie (papier de bactéries avec ronds qui grandissent proportionnellement à la qnté de phénylalanine)
- Spectrométrie de masse en tandem, permet de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
Pourquoi le niveau de Phénylalamine augmente-t-il dans le sang les premiers jours de la naissance ?
Car le placenta permettait d’équilibrer la [Phé] du foetus en dépit de son déficit en PAH.
Une fois qu’il n’y a plus de placenta, la [Phé] n’est plus régulée et donc augmente.
Comment se fait le diagnostic de PCU ?
Chromatographie des acides aminés : Phe a un pic très haut
NB : DÉPISTAGE ≠ DIAGNOSTIC
Quel est le traitement de PCU?
- Diète (contrôler la Phé dans la diète)
- Lait maternisé et lait réduit en phé
- Aliments réduits en phé (gratuits grâce à la banque alimentaire)
- Qu’est-ce que la tolérance?
- Comment varie-t-elle?
- C’est la quantité maximale de Phé diététique permettant un taux sanguin acceptable.
- La tolérance augmente avec la croissance ; diminue avec une infection; autres gènes peuvent changer la tolérance
Quel est le mécanisme de métabolisme protéique dans la PCU ?
La dégradation ne s’ajuste pas selon les quantités disponibles
Sur quels facteurs peut-on influer afin de traiter une enzymopathie? (6)
- diète
- cofacteur
- enzyme
- supplément de produit
- protéines tissulaires
- voie alternative
Quelles sont les variantes cliniques de la PCU? (3)
- hyperphénylalaninémie
- PCU atypique (maligne)
- PCU maternelle
Hyperphénylalaninémie:
Comment est-ce que ça diffère de la PCU?
Sorte de PCU plus légère ([Phé] < 1 mmol/L) où l’augmentation de la [Phé] est partiellement compensée par la voir de transamination (Phénylalanine => phénylpyruvate)
Quels sont les causes et signes de la PCU atypique ?
Cause :
- Erreur de biosynthèse ou regénération de BH4 (cofacteur de la réaction de la PAH)
Signes :
- Anomalies neurologiques (carences en neurotransmetteurs)
- hyperphénylalaninémie
Quel est le traitement de la PCU atypique?
Supplémenter BH4 et DOPA
Quelle est la cause de la PCU maternelle?
- Phé élevée chez la mère
- Placenta concentre phé du côté foetal
NB : Il faut contrôler [Phé] plasmatique maternelle avant la conception pour éviter les effets tératogènes
Quelles sont les conséquences d’une PCU maternelle non traitée ?
Impact neurologique, microcéphalie, dismorphisme, délai développemental, déformations du coeur
Vrai ou faux ?
Une déficience dans chacune des enzymes d’une voie métabolique peut causer des symptômes complètement différents
Vrai
Par exemple, un déficit en certaines enzymes de la voie de dégradation de la tyrosine peut causer tyr type 1, 2, arthrite (alcaptonurie)…
Pourquoi dépister la tyrosinémie de type 1 à l’aide de la succinylacétone?
Car elle est spécifique à la dernière étape, sensible et stable (alors que niveau élevé de tyrosine peut signifier d’autres problèmes…)
Que veut-on dire par ‘‘la Tyrosinémie type 1 est une maladie démontrant de l’autonomie cellulaire’’ ?
Ça signifie que les dommages de la fumarylacétoacétate apparaissent dans la même cellule de foie qui le produit (toxicité et stress oxidatif): ça donne une insuffisance et cancer du foie
Comment traiter la Tyr type 1 ?
Par des NTBC (Nitisinone) pour stopper la cascade en amont ; restriction diététique en Phé et Tyr ; NTBC néonatal et dépistage
Quel est le tableau clinique le plus évocateur de maladies héréditaires en période néonatale?
Lorsqu’on a un enfant normal dont l’état se détériore progressivement en dépit des investifations et prises en charge habituelles pour des étiologies habituelles
C’est quoi la décompensation aigue ?
Intoxication; multiples épisodes aigus; intervalle libre (placenta)
- Où sont les Acyl CoA?
- Comment peut-on détecter leur niveau?
- Situé intracellulaire
- Avec la [acylcarnitines] (car ils sont en équilibre).
NB : la carnitine est la ‘‘navette’’ qui permet à l’Acyl CoA d’entrer dans la mitochondrie)
Qu’est-ce qu’implique un prélèvement critique?
Signifie de faire un prélèvement pendant que l’enfant est symptomatique
Espace d’anion (anion gap)
- Quelle formule pour calculer ?
- On cherche quoi précisément ?
- Ça permet de détecter quoi?
- Calculé via la formule: Na - (Cl+HCO3)
- On cherche la qté de cations et anions non mesurés
- Permet de détecter les aciduries organiques
Quels sont les 3 tests spécialisés pour les décompensations métaboliques aigues?
- Chromatographie des acides aminés (pics)
- Acylcarnitines
- Chromatographie des acides organiques (urine)
Leucinose
- Qu’est-ce qui est caractéristique de cette maladie?
- Quels AA sont élevés dans la leucinose?
- Urine à senteur de sirop d’érable (MSUD) (protéines dans sang= acide organique et NH4 urine)
- Leucine, isoleucine, valine
Quelle est la cause de la leucinose?
Causée par la déficience de la déshydrogénase des acides organiques à chaine ramifiée, qui dégrade la chaîne carbonée de la Leu, Iso et Val après leur transamination.
Quel cofacteur de la déshydrogénase des AO (acide organique) à chaine ramifiée est responsable de dégrader la chaine carbonée de Leu, Iso et Val ?
C’est le cofacteur Thiamine (vitamine B1)
Quel est le traitement pour leucinose?
- Épuration initiale (surtout dans cas d’intox aigue)
- vitaminothérapie (suppléments en B1) #3) diète
Pourquoi une diminution par diète seule (restriction diététique) n’est pas suffisant pour la leucinose ?
Car c’est trop lent. Il faut rétablir rapidement les métabolite pour éviter une déterioration trop importante.
maladie métabolique héréditaire aigue chez le nourrisson: MCADD
Comment l’identifier ?
- Basse glycémie sans cétose lors d’une situation de stress
- Urine normale à l’analyse ALT&AST augmentent (indique une lyse hépatocellulaire)
Que signifie MCADD (nom de la maladie) ?
maladie de la déficience de la déshydrogénase des acyl-CoA à chaîne moyenne
D’ou proviennent les acides gras libres (AG) ?
- Tissu adipeux (à jeûne)
- lipoprotéines de l’intestin ou du foie (TG, puis lipase les coupe en AG) (état nourri) internes (gouttelettes de TG lipidiques dans le foie)
Quel est l’ordre/origine de l’utilisation d’énergie ?
D’abord exogène, puis glycogène, lipolyse et B-oxidation
Ces phases se font plus vite chez les bébés/enfants
Explique les étapes de la navette carnitine
- acides gras reliés à molécule pour le solubiliser (coA, carnitine)
- entrée dans la mitochondrie
a) CPT1 synthétise l’acylcarnitine
b) translocase/transporteur de carnitine le mène à la matrice mitochondriale
c) CPT2 (carnitine palmitoyltransferase 2) créée une acyl-CoA pour la bêta-oxydation)
Par quoi se termine chaque cycle de la bêta-oxydation ?
c’est une série de 4 réactions mitochondriales produit: 1 acétyl-coa et 1 acyl-CoA (raccourci de 2 carbones)
*Utile pour la cétogenèse
Quelles sont les 3 voies possibles pour l’acétyl-CoA ?
- cycle de Krebs (pour faire de l’énergie)
- Si excès: groupe acetyl transporté au cytoplasme en tant que citrate pour faire d’autres rx.
- cétogénèse (former des corps cétoniques)
Quelle est la cause de base de la MCADD (physiopatho) ?
On a différents groupes d’enzymes pour différentes longueurs de chaînes d’acyl-CoA (longue, moyen, court). Les chaînes moyenne ont un problème à être assimilées. Le foie utilise les chaines longues et moyennes ; le cerveau utilise le glucose et corps cétoniques (si pas glucose). Avec la MCADD, on n’a pas de cétose ni glucose, ce qui affecte les sources énergétiques du cerveau.
AUSSI: Cause accumulation d’acide octanoique (chaine moyen) = neurotoxique
Quelle est la prise en charge du MCADD à long-terme ?
1-régime normal sans restriction d’activités (mais ne faut pas supplémenter des TG à chaîne moyenne!) 2- Si jeûne ou vomissements: donner soluté glucosé. 3 - Évaluer la famille (frère-soeurs) 4- Supplémenter en L-carnitine
Comment dépister le MCADD?
Via mesure d’acylcarnitine à chaîne moyenne (C8) dans la rondelle de sang
La grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine _____
nucléaire
Quels sont les 2 types génétiques de maladies mitochondriales héréditaires ?
1) gènes nucléaires 2) gènes à transmission mitochondriale (maternelle)
LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy) est homoplasmique ou heteroplasmique?
homoplasmique
LHON est-elle homoplasmique ou hétéroplasmique?
homoplasmique
Quels sont les symptômes de l’atrophie optique de Leber?
perte de vision centrale d’un oeil, habituellement suivie par celle de l’autre oeil dyschromatopsie (dilution des couleurs) perte complète des fibres centrales (histologie)
la LHON est plus pénétrante chez quel sexe?
Garçons
Donne un exemple de maladie de surcharge (où le substrat non-dégradable s’accumule dans les lysosomes )
Maladie de Gaucher
Donne une caractéristique de la maladie de Gaucher
splénomégalie hydrops atteintes osseuses …
Qu’est-ce qui cause la maladie de Gaucher?
beta-glucocérébrosidase est déficiente
Donne 2 traitements pour la maladie de Gaucher ?
greffe de moelle osseuse thérapie de remplacement enzymatique
Quels sont les symptômes d’homocystinurie ?
luxation du cristallin ostéoporose être grand et mince thromboses (prédisposition)
Quel est le traitement de l’homocystinurie ?
restreindre diète en méthionine supplémentation en vitamines (ex: pyridoxine)
