Forme spharamceutique pour usage optique nasale et ophtalmique Flashcards
Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?
- Facilité d’administration
- Action locale
Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?
Facilité d’administration
Technique intuitive et relativement simple
Relativement non-invasif
Facilite l’observance
(Maux à l’oeil/oreille/nez → Ah oui, ma Rx!
Local/non-invasif→ moins de préjugés vs. Rx)
Pourquoi existe-t-il des formes pharmaceutiques pour usage otique, nasal et ophtalmique?
Action locale
Pas/moins d’exposition systémique (Moins d’effets secondaires) Concentrations locales plus élevées (Moins d’effets secondaires) Métabolisme différent (-Pas de premier passage hépatique -Pas d’enzymes de dégradation)
Quelques exemples de médicaments pouvant bénéficier d’une application otique/nasale/opthalmique:
Slide 5
Désavantages généraux des formes pharmaceutiques pour usage otique/nasal/opthalmique:
slide 6
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Générales:
Teneur (໒, oeil, O) : quantité de principe actif présente
pH (໒, oeil, O) : acidité/basicité de la solution
Capacité tampon (໒, oeil, O) : capacité à maintenir le pH
Osmolarité (໒, oeil) : quantité de matière en solution, concentration en soluté Viscosité et tension de surface (໒, oeil, O) : cohésion du liquide (taille des gouttes) Stérilité/limite microbienne (໒, oeil) : selon voie d’administration
Particules en suspension (oeil) : de provenance inconnue, ne pouvant être quantifiées
O=oreille
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques Excipients importants (teneur réglementée):
Agents de conservation (antioxidant, antimicrobiens) Agents perméabilisants/solvants non-aqueux
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Relatives au dispositif d’administration/emballage
Réactivité biologique
Taille et distribution de taille des gouttelettes
Matériel pouvant être extrait (plastiques, adhésifs, plastifiants)
Capacité à maintenir la stérilité
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Régies par une législation et réglementation stricte:
Organismes législatifs: Santé Canada, FDA
Recueils officiels et réglementaires: The International Pharmacopeia, USP/NF, Phar. Eur.
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Varient selon:
La nature du principe actif
La voie d’administration
Caractéristiques des formulations pharmaceutiques
Assurent:
L’efficacité thérapeutique
L’innocuité
Date de fabrication → Date d’expiration.
Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité
Certaines voies d’administration, dont la voie ophtalmique, requièrent que les médicaments en solution soient « isotoniques ».
Les solutions isotoniques ont la même osmolarité que celle des liquides physiologiques.
Pour équilibrer → Diffusion
Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité
L‘osmolarité est une propriété colligative des solutions définie par la concentration de molécules (ou espèces) en solution.
L’osmolarité du plasma sanguin (et des liquides physiologiques) est autour de 285 mOsm/L
La relation entre la molarité et l’osmolarité dépend de l’ionisation
Glucose → non-ionisable → 1 mole = 1 Osmole NaCl→Na+ +Cl- →1mole≈ 2Osmoles
Rappel sur l’osmolarité et l’isotonicité
ex:
Glucose → non-ionisable → 1 mole = 1 Osmole NaCl→Na+ +Cl- →1mole≈ 2Osmoles
En réalité, environ 14% des molécules de NaCl ne se dissocient pas:
100 moles de NaCl → 14 mol NaCl(aq) +86 mol Na+(aq)
+86 mol Cl-(aq) → 1 mole NaCl = 1.86 Osmoles
V/F
En concentration mp;lire une solution isotonique d eglucose est plsu concetérr qu’une solution isotonique de chlorure
V
V/F: concetration massique d’une soltuide glcoses eplus élevé que celle d’une solution isotoniqu
V
Structure de l’oeil
+voir slide 12
-Cornée 1 cm2 non-vascularisée peu perméable (épithélium+ humeur -Conjonctive 16-18 cm2 vascularisée plus perméable (épithélium fin) -Canal lacrymal solution eau, protéine, lipides protège et hydrate clairance rapide
Le syndrôme de l’oeil sec
touche qui
Touche environ 6% de la population > 40 % et 15-25% de la population > 65 ans
Plus fréquente chez les femmes (suppléments oestrogènes)
Le syndrôme de l’oeil sec
Symptômes:
- Inconfort -Sécheresse oculaire
- Fluctuations visuelles
- ± écoulement des yeux
Le syndrôme de l’oeil sec
Nécessite suivi médical si:
- Douleur
- Iris déformé
- Problème de vision
- Suspicion de d’autres maladies
- Ne se résorbe pas avec des larmes
Les larmes artificielles, pour y voir clair…
Objectifs:
1) Augmenter le comfort
2) Restaurer la barrière lacrymale (réhydrater, restaurer la barrière lipidique)
3) Restaurer l’osmolarité des larmes
4) Limiter les dommages cellulaires
Les larmes artificielles, pour y voir clair…
Contiennent:
-Ingrédients non-actifs
- Agent viscosifiant (ou relipidant)
+/- Agent de conservation
Les larmes artificielles, pour y voir clair…
Études cliniques:
- Premier déterminant: Qui finance l’étude? (Pharma financent 78% des études)
- Toutes les gouttes testées semblent améliorer les symptômes
- Critères objectifs: certaines gouttes performent légèrement mieux que d’autres
Les larmes artificielles, pour y voir clair…
Comment le choix est-il fait
Choix se fera en fonction des symptômes et caractéristiques du patient!!
Les agents viscosifiants
Viscosité def
résistance à l’écoulement.
Les agents viscosifiants
généralement
Les agents viscosifiants sont généralement des polymères
Les polymères sont des macromolécules naturelles ou synthétiques
Algorithme de sélection des larmes artificielles
étapes
-Étape 1 (viscosifiants légers):
-Étape 2 (viscosifiants modérés)
-Étape 3 (gels)
-Peuvent être ajoutés:
• Onguents (huile minérale, gelée de pétrole)
• Prescriptions (corticostéroïdes x 1-2 sem, cyclosporine topique 0.05% x >120 jrs)
Algorithme de sélection des larmes artificielles
Étape 1 (viscosifiants légers):
Étape 1 (viscosifiants légers): • Carboxymethylcellulose (CMC) • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) • Acide hyaluronique • Poly(vinyl pyrrolidone) ou alcool poly vinylique (Échec après: 3-4 fois/jour x 2 mois)
Algorithme de sélection des larmes artificielles
Étape 2 (viscosifiants modérés):
- Hautes concentrations de CMC et HPMC (>0.5%)
* Poly(ethylene glycol) (PEG 400) ± propylene glycol
Algorithme de sélection des larmes artificielles
Étape 3 (gels):
- Poly(acide acrylique) (Carbomers®)
* Poly(acide acrylique) réticulé (Carbopol®)
L’importance de la viscosité des solutions lors de la présence de principes actifs
voir slide 17
La voie ophtalmique est aussi utilisée pour l’administration d’agents pharmacologiques
Anti-inflammatoires (corticostéroïdes + AINS) -Inflammation de l’oeil -Avant/après une opération Antibactériens et antiviraux -Conjonctivite bactérienne -Infection à HSV Antiallergiques -Stabilisateurs des mastocytes Anti-glaucomateux -β-bloquants -Analogues des prostaglandines Sympatomimétiques -Décongestionnants Mydriatiques Anesthésiques
La voie ophtalmique est aussi utilisée pour l’administration d’agents pharmacologiques
Ce qu’on tire profit
On tire profit de:
- la concentration locale plus élevée (barrière hémato-oculaire) - clairance rapide (diagnostique)
- effets systémiques diminués - métabolisme différent
Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques
volume faible
Volume faible->Oeil normal: 7-10 μL de liquide 1 goutte: ~50 μL (↑ viscosité) [Peu de volume pour administrer le PA(Solubilité)]
Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques
Clairance rapide
Clairance rapide–>Partie des larmes renouvellée après chaque clignement Production basale 30 à 100 μL par heure (4-14 renouvellements/h)—>Temps de contact très court—> :-Administration fréquente
-Désirable d’augmenter le temps de contact
Des considérations physiologiques affectent la formulation des agents pharmacologiques
3 catégories
Formulations opthalmiques sont divisées en 3 catégories:
• Solutions (si solubilité élevée, délai action rapide)
• Suspensions (solubilité plus faible, particules demeurent dans l’oeil + longtemps)
• Onguents/pommades (contact prolongé)
La solubilité des principes actifs est souvent limitante
pourquoi
Pour diffuser, être absorbé et avoir un effet pharmacologique le PA doit être solubilisé
voir slide 20
La solubilité des principes actifs est souvent limitante
C quoi la solubilité
Utilité de la solubilité
La solubilité est une quantité absolue (pour un solvant et des conditions données): - on peut l’augmenter en faisant une prodrogue (métabolisée en forme active)
- on peut l’augmenter en ajoutant des excipients:
PEG 300 ou 400 (<20%), propylène glycol (<10%), glycérine (<15%) cyclodextrines (ratio stoechiométrique)
On peut utiliser des suspensions :
- particules de PA (doivent se dissoudre)
- effet plus long
- peuvent adhérer à la muqueuse (↓ clairance)
La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques
c quoi
Stérilité: Libre de la présence de bactérie ou de tout autre microorganisme
La stérilité:
caractéristiquwe
- est rigoureusement testée
- doit être maintenue durant toute la durée d’utilisation
La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques
Fabrication :
- milieux stériles (sous hotte à flux laminaire)
- stérilisation (filtration (<0.22 μm), chaleur (sèche ou humide), irradiation (rayon Υ))
La stérilité est une caractéristique propre aux formes ophtalmiques
Utilisation
Agents de conservation pour maintenir la stérilité
Date d’expi
Date d’expiration (péremption) -> Stabilité du PA, du contenant -> Bouteille fermée
Bouteille ouverte -> Sceau brisé, contact avec environnement -> Jeter après 30-45 jrs
Agents de conservation
pourquoi
Santé Canada et FDA: Tous les types de bouteilles multidoses doivent contenir un agent de conservation pour préserver la stérilité
Agents de conservation
PRINCIPES PAR LESquels elle sfonctionne
Les agents de conservation fonctionnent selon divers principes:
- Détergents (solubilisent la membrane bactérienne)
- Oxydants (altèrent la réplication des bactéries, oxydent lipides, protéines)
- Chélateurs (lient les ions divalents nécessaires à la réplication bactérienne)
Agents de conservation
Doivent protéger contre les organismes suivants:
Bactéries -S.Aureus -E.Coli -P.Aeruginosa Levures: -C.Albicans -A.Niger
Agents de conservation
Plusieurs effets secondaires sont rapportés:
- Effets détergents sur le film lipidique des larmes
- Inflammation
- Toxicité cellulaire (cornée ou épithélium)
- Réactions immunitaires ou allergiques
Le plus utilisé (> 70% des formulations) :
- CHLORURE DE BENZALKONIUM (BAK)
- POLYQUATERNIUM-1 (POLYQUAD®)
- POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE (PHMB)
- COMPLEXE STABILISÉ D’OXYCHLORITE (PURITE®)
- PERBORATE DE SODIUM (GENAQUA®)
- ÉTHYLÈNE DIAMINE TÉTRA ACÉTIQUE (EDTA)
CHLORURE DE BENZALKONIUM (BAK)
Connaitre aussi molécules??(slide 23)
Ammonium quarternaire
Mécanisme d’action: Détergent
Concentrations efficaces: 0.01 % (0.004 - 0.02 % p/p) Compagnie: Toutes!
Avantages: Très connu => Utilisé depuis plus de 100 ans !
Bactériostatique (bactéricide) (principalement vs. Gram+), fongicide
Aide pénétration des principes actifs (aussi désavantage, puisque BAK s’accumule)
Désavantages: Toxicité en usage chronique (peut être potentialisée par principe actif) Altère surface de l’oeil
Peut diminuer production de larmes
Irritant
S’accumule dans les lentilles cornéennes.
(Enlever les lentilles et les remettre 15 minutes après !!)
POLYQUATERNIUM-1 (POLYQUAD®)
Polymère d’ammonium quarternaire Mécanisme d’action: Détergent Concentrations efficaces: 0.00005 - 0.05 % p/p Compagnie: Alcon (brevet 2000)
Avantages: Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère) Possiblement + affinité pour bactéries que pour cellules épithéliales de la cornée
Désavantages: Toxicité (probable) en usage chronique
Peu diminuer la production de larmes (via action sur les cellules gobelets)
POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE (PHMB)
Polymère (cationique en solution)
Mécanisme d’action: Détergent
Concentrations efficaces: 0.000001 - 0.0003 % p/p Compagnie: Bausch & Lomb (1984) et autres
Avantages: Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère) Non-irritant
Large spectre bactéricide
Désavantages: Activité antifongique limitée
COMPLEXE STABILISÉ D’OXYCHLORITE (PURITE®)
99.5% Chlorite (ClO2); 0.5% Chlorate (ClO3) et traces de dioxyde de chlore (ClO2) Mécanisme d’action: Oxydant (déstabilise la membrane?)
Concentrations efficaces: 0.005% (0.0025 – 0.03 % p/p)
Compagnies: Allergan, Advanced Medical Optics et Biocide
Avantages: Bactéricide et fongicide (Aspergillus Niger) Désactivé au contact de l’œil
Désavantages: Relativement nouveau Faiblement toxique
PERBORATE DE SODIUM (GENAQUA®)
Mécanisme d’action: Oxydant
Concentrations efficaces: 0.028% p/p (0.001-0.01% H2O2) Compagnie: Novartis (1989)
c
Avantages: Bactéricide, fongicide (Aspergillus Niger)
Décomposé en H2O2, puis eau et oxygène par la catalase de l’oeil (désactivation)
Désavantages: Relativement nouveau Faiblement toxique
ÉTHYLÈNE DIAMINE TÉTRA ACÉTIQUE (EDTA)
Mécanisme d’action: Chélateur
Concentrations efficaces: 0.1% (dépend combinaison) Compagnie: Plusieurs
Avantages: Potentialise l’effet de certains agents de conservation (e.g., chlorhexidine) Peu toxique
Désavantages: Bactériostatique (pas bactéricide)
Malgré la présence d’agents de conservation, la stérilité ne peut pas être garantie éternellement….
De manière générale…
La recommendation de jeter les gouttes 28 jours après l’ouverture est généralement:
1) Sécuritaire pour éviter la croissance bactérienne
2) Largement applicable à la majorité des produits.
Quand jeter un médicament
slie 27 tableau
En général, la tendance est au développement de nouvelles formulations unidoses ou sans chlorure de benzalkonium
Développement d’une nouvelle formulation est complexe:
- Tous les mêmes critères de formulation (i.e., osmolarité, pH, stabilité, contenant)
- Prouver non-infériorité par rapport au traitement commercialisé, en étude clinique
Difficile de démontrer, en étude clinique, un avantage direct à la formulation sans agent de conservation au niveau de la tolérance:
- Parfois critère subjectif (tolérabilité)
- Généralement objectif secondaire
- Courte durée (effets généralement à long terme)
- Faible échantillon de patients (100-600)
On privilégiera des formulations sans agent de préservation si:
- Inconfort/allergie
- Usage plus de 6 fois par jour pour 3 mois ou plus (larmes artificielles) - Usage continu sur plus de 6 mois et condition sous-jacente
Caractéristiques propres aux formes ophtalmiques
Suspension
Absence de particules en suspension :
Particules en suspension: Substances étrangères, autre que les bulles, ne pouvant être quantifiées chimiquement de part leur nature hétérogène et leur faible concentration.
Limites acceptables:
Solutions ophtalmiques:
Diamètre
≥10μm (≤50parmL)
≥25μm (≤5parmL)
Limites acceptables: Solutions injectables (volume >100 mL):
Diamètre
≥10μm (≤25parmL)
≥25μm (≤3parmL)
Caractéristiques propres aux formes ophtalmiques
Absence de particules métalliques dans les onguents ophtalmiques :
Limites acceptables (≥ 10 tubes analysés):
Diamètre ≥ 50 μm
-Tube individuel (≤ 8 par tube)
-En moyenne (≤ 5 par tube)
Les injections intravitrales
carac
Volume limité (100 uL maximum, si plus: drainage)
Temps de residence relativement court (< 60 h)
Concentration élevée (antibiotiques, antiviraux)
Passage barrière hémato-opthalmique (ac. nucléiques, anticorps)
Peu d’effets systémiques
Les injections intravitrales
E2
Risques d’infection, hémorragie, détachement de la rétine
Augmentation de la pression intraoculaire Corps flottants (particules, bulles)
Les injections intravitrales
Précautions nécessaires:
Anesthésie locale (lidocaine topique +/- sous conjonctive) Désinfection de la paupière et des cils (betadaine 5%). Antibiotique topique en prophylaxie (après injection)
Les injections intravitrales
Formulations:
Stérilité, isotonicité, sans agents de conservation, pH 3-8, faible pouvoir tampon Petites aiguilles (27G Macugen® et Kenalog®, 30G Avastin®, Lucentis®, antibiotiques)
Structure des fosses nasales
slide 32
Mucus et clairance mucociliaire
role
Mécanisme de défense: Emprisonne les pathogènes, les évacue vers le TGI
Mucus et clairance mucociliaire
c quoi mucus
Produit par des cellules épithéliales spécialisées (cellules gobelets)
Solution aqueuse contenant glycoprotéines (mucine), ions et protéines
Épaisseur de 5 à 20 μm
Environ 1 à 1.5 L produits par jour
Visqueux (sert à la capture des pathogènes et à transmettre mouvement)
Mucus et clairance mucociliaire
mouvement ciliaire
Chaque cellule épithéliale de la muqueuse possède 300 cils
Les cils ont une longueur 5-10 mm et un diamètre de 0.1 à 0.3 mm.
Ils battent à une vitesse de 10 battements par seconde
Le mucus du nez est renouvellé environ à toutes les 10-15 minutes
Pour meds administré par voie nasale
Créent une barrière (il faut diffuser dans le mucus) Diminuent le temps de contact avec la muqueuse
Le défi est d’avoir une formulation efficace sans
compromettre la fonction physiologique…
Comme pour la voie ophtalmique, le pH est-il important pour la muqueuse nasale?
oui
pH des fosses nasale
6,4 à 6,8 chez l’adulte, (6 à 6,7 chez le bébé) cycle circadien alcalinisation/acidification
alcalinisation: mucus plus fluide (nez qui coule)
acidification: mucus plus visqueux, paralysie mouve
pH des formulations
5 à 8,5 n’affecte pas le mouvement ciliaire capacité tampon doit être relativement faible
modifie la solubilité et l’absorption des PA
Absorption de l’acide salicylique (pKa 3) et de l’aminopyrine (pKb 5) en fonction du pH
graph slide 34
Caractéristiques propres aux formes nasales
Taille et distribution de taille des gouttelettes (solutions) et particules (suspensions):
Particules plus grandes → ↑ déposition Vitesse plus grande → ↑déposition
voir graph sliede 35
Influence de la viscosité pour l’administration nasale
↑ viscosité → ↓ clairance nasale
↑ viscosité → ↓ zone de couverture ↑ taille des gouttelettes
Viscosité idéale doit tenir compte de ces 2 aspects !
graph slide 36
La nature du viscosifiant affecte aussi la déposition
wtf slide 37
Caractéristiques propres aux formes nasales
Charge microbienne faible (; ; et ):
Tests couvrent le microbiote aérobe (E. Coli, Salmonella, P. Aeruginosa, S. Aureus); anaérobe (Clostridia)
ainsi que des levures (C. Albicans) et les champignons (A. Brasiliensis).
slide 38
la voie nasale est aussi utilisée pour administrer quoi
des PA à l’effet local… mais aussi systémique
ex de PA
Anti-inflammatoires (corticostéroïdes) -Rhinites Antiallergiques -Stabilisateurs des mastocytes Sympatomimétiques -Décongestionnants Antibactériens (onguent et pommades)
Grande vascularisation Pas de 1ier passage hépatique Action rapide
wthe actual fuck slide39
Protéines - Calcitonine de saumon - Insuline Peptides - Desmopressine Analgésiques - Opioïdes - Ketamine - (Naloxone) Vaccins - Influenza
Administration systémique via voie nasale
Doit passer la barrière de mucus (hydrophile) et l’épithélium nasal (lipophile) L’absorption est limitée aux molécules de (relativement) faible poids moléculaire Peut nécessiter l’utilisation de modulateurs de la perméabilité (toxicité) Volume de la dose peut affecter biodisponibilité
Perte par drainage mucociliaire —>
Biodisponibilité totale faible Seulement quelques types de molécules peuvent en bénéficier
Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique
- Liquides
- Semi-solides
Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique
liquide
solutions ou suspensions
Critères ressemblent à ceux pour la voie ophtalmologique Certaines combinaisons sont destinées à la voie otique:
- polymixine + lidocaine
- ciprofloxacine + hydrocortisone - céruménolytiques
Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique
liquide
stérilité
Stérilité n’est pas nécessaire (charge microbienne faible suffisante)
Tympan doit être intact!!!
Si oreille lésée → Stérile et sans agent de conservation
Les formes pharmaceutiques pour l’administration otique
semi-solide
Semi-solides: onguent, crêmes (souvent produits dermatologiques)
