Farmakologi Flashcards
Hvordan dannes glutamat?
Glutamat ud fra glutamin via glutaminase.
Et af intermediater i TCA er alfa-ketoglutarat -> omdannes til glutamat i nervecellen via glutamat dehydrogenase
Andre aminosyrer kan blive til glutamat via en alfa-keto syre og den korresponderende aminosyre - via transminaser.
Hvordan nedbrydes glutamat?
via glutamin syntetasen til glutamin.
Hvilke glutamatreceptorer findes der + funktion heraf?
Ionotrope - ion-kanaler:
NMDA, AMPA og Kainate -> EPSP, hurtige
Metabotrope - G-proteinkoblede -> gruppe 1 er langsomme excitatoriske (G-alfa-q) og gruppe 2 +3 (G-alfa-i) er langsomme inhibitoriske.
Gruppe 2 +3 af metabotrofe er autoreceptorer og sidder præsynapstisk – ved meget glutamate, så bindes hertil og der hæmmes frigivelse af glutamate – sker grundet efflux af kalium, så neuronet hyperpolariseres.
Resterende findes postsynaptisk.
Beskriv NMDA
Består typisk af 2xNR1 og NR2A og NR2B subunits.
Aktivering kræver både glutamat og glycin (co-agonist) samt en spændingsafhænig konformationsændring i NMDA receptor komplekset.
Beskriv glutamat signalering
Glu frigives
Glu binder til AMPA/NMDA
AMPA åbner / Na+ influx
Depolarisering/EPSP
Mg2+ fjernes
Ca2+ influx
Aktivering af sekunder-messenger pathway
Ex. nNOS -> stimulerer præsynaptisk frigivelse af mere glutamat.
=> depolarisering/EPSP
Lægemidler, der virker på NMDA
non-kompetitive antagonister -> ketamin og memantin.
Begge kræver aktivering af receptor for at binde og begge er ion-kanalblokkere.
Hvilke sygdomme spiller glutamat en rolle?
apopleksi, traume, depression, epilepsi, neurodegenerative sygdomme, neuroinflammation og skizofreni.
Hvad er glutamat patofysiologi?
Kaldes excitotoksitet - for meget glutamat i hjernen.
Na/K-ATPasen virker heller ikke – glutamat kan ikke transporteres og ophobes i synapsekløften
Blodpropper - reduktion af ATP grundet iltmangel i mitokondrierne.
Medfører: ATP-afhængige ion-kanaler og enzymer er ude af drift.
- K+ depolariserer nerveterminalen – glutamate frigivelse
- AMPAR, mGluR’er
Aktivering af AMPAR – Mg2+ fjernes fra NMDAR - Ca2+ influx - Depolarisering: åbning af spændings-afhængige Ca2+ kanaler
Resultat: Ca2+ overload - aktivering af calcium afhængige proteaser m.m. –
Celle død
Hvordan dannes GABA?
Glutamin -> glutamat -> GABA
fra glutamat til GABA via glutamin syre decarboxylase (GAD)
Også ud fra alfa-ketoglutarat fra TCA.
Hvad er GABAs frigivelse/genoptag vej?
- Glutamin (fra astroglia) omdannes til Glutamat (enzym, glutaminase, Mit. membran).
- GABA dannes udfra Glutamat
(enzym, Glutamat decarboxylase (GAD)) - GABAoptages i vesikler og lagres
- Frigivesved exocytosis grundet AP og åbning af spændingsafhængige Ca-kanaler.
- Efter frigivelsegenoptages GABA i præsynapsen GABA transporter (GAT1)
6. Efter frigivelsegenoptages GABA også i astrocytter GABA transporter (GAT3).
- I astrocytten omdannesGABA til glutamate (enzym, GABA transaminase (GABA-T); Mit. matrix)
- Derefter omdannes Glutamate tilglutamine (enzym, glutamine synthetase)
GAT 1 præsynaptisk og GAT 3 i astrocytten.
Hvad er astrocytten en del af?
GABA-glutamat-glutamin cyklus.
Astrocytten forsyner neuronerne med glutamin, der er forstadie til begge neurotransmitter.
Glutamin (glutaminase) -> glutamat (GAD) -> GABA
Hvilke GABA receptorer findes der og hvilken funktion har de?
GABA A receptor -> åbner klorid-kanaler (hurtigt IPSP). Findes typisk postsynaptisk.
GABA B receptor-> åbner kalium-kanal og lukker calcium-kanal. (langsomt IPSP). Findes både post- og præsynaptisk. G-protein-koblet receptor -> cAMP.
Beklofen er eneste lægemiddel, som virker på GABA-B der er et antispastikum.
Hvad er hyppigste sammensætning af GABA-A receptoren?
2xalfa, 2xbeta og 1 gamma2 subunit
Findes gamma2 ikke, så kan benzodiazepiner ikke virke.
Ved hvilke sygdomme spiller GABA en rolle?
epilepsi, søvnløvshed, skizofreni, angst, Huntington chorea og Parkinsons.
Hvad er årsagen til epilepsi?
Årsagen menes at være en ubalance
i hjernens transmitterstoffer (stroke,
tumorer, traume osv.)
Triggers: stress, alkohol misbrug,
flimmerlys, mangel på søvn osv.
Der vides, at: Glutamat er forøget omkring et epileptisk anfald, antallet af glutamat og GABA receptorer er normal, aktiviteten af enzymer involveret i dannelse af glutamat/GABA er normal, ingen ændringer i GABA konc.
Behandling af epilepsi
Hæmme Na+ kanal: Na+-kanalblokering menes at bestå i en forlængelse af Na+-kanalens refraktærperiode efter en aktivering.Fx
Karbamazepin
Valproat (ikke endelig klarlagt)
Hæmme Ca2+ kanal: hæmmer T-type Ca2+ - kanaler (lav spændings-kanal). Fx
Valproat (hindre influx af Ca2+ og dermed yderligere transmitter frigivelse)
Hæmme nedbrydning af GABA (hæmme GABA-transaminase enzymet). FX
Vigabatrin (designer drug, hæmmer irreversibelt GABA-T)
Valproat hæmmer GABA-T, øger GABA decarboxylase (GAD)
Øger GABA, så der kommer ny ligevægt/balance.
Hvilke lægemidler virker på GABA-receptoren?
Benzodiazepiner: øger GABA-A receptorens affinitet for GABA - øger ion-kanalens åbningsfrekvens. Binder allosterisk til receptoren.
Fx.
Diazepam (udtalt antiepileptisk virkning, kan bruges med ketamin)
Midazolam (anæstesi, søvndyssende)
γ2 skal være til stede for “high affinity” binding
af benzodiazepiner
Barbiturater: forstærker virkningen af GABA via GABAA receptoren, øger klorid-kanalens åbningstid
Fx Fenobarbital, pentobarbital
Beskriv glycin som neurotransmitter
Inhibitorisk transmitter som findes i rygraden/MS
Glycin dannes
udfraserinvha.enzymetserinhydroxymethyltransferase
Frigivelse er Ca2+ afhængig
Glycin binder til glycin receptoren (GlyR) samt som co-agonist til NMDA receptoren
Mekanisme for frigivelse er den samme som for GABA og glutamat.
Glycin receptorer:
Mest udbredteinhibitoriske receptor iCNS
Glycin receptor: pentamer, Cl- kanal (blokeres af stryknin). Er opbygget af a/b subunits (3a, 2b subunits)
Glycin transporters:
GlyT1 (findes på astrocytter i hele CNS)
GlyT2 (glycinerge neuroner i spinal cord, hjernestammen og cerebellum)
Pt. ingen lægemidler som virker via glycin receptor. Koffein er dog en kendt GlyR antagonist.
Hvad skyldes angst?
En ubalance i GABA og glutamat.
Ubalancen kan skyldes:
. Langsigtet miljøbelastning forårsager kemiske forandringer i hjernen.
2: Psykiske lidelser forårsager fysiske forandringer i hjernen. (mener: Amygdala bliver mere sensitive).
3: Angst er arvelig - disponering for angst.
Hvilke angstdæmpende medicin findes der?
Selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI):
Fluoxetin – Peroxetin
Selektive noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI):
Duloxetin (general angst, fobier, social angst, PTSD)
5-HT(1A) receptor agonister:
Buspirone (social angst), binder sig til dopamin receptoren men også serotonin receptoren (agonist)
Tricykliske antidepressiva (TCA): hæmmer genoptag af serotonin/noradrenalin Imipramin, doxepin m.m.
Monoamin oxidase inhibitors (MAOI): 2 typer (A/B)
Phenelzin, Isocarbozid (non-selektiv, irreversibel), moclobemid (selektiv, reversibel)
Ofte bruges benzodiazepiner, da de har hurtig virkning - det har de andre stoffer ikke.
Hvilke lægemidler findes der til behandling af angst?
Angstdæmpende medicin - benzodiazepiner - virker selektivt på gamma2-subunitet.
Sovemedicin (hypnotic) - barbiturater og fenobarbital.
Virkning - allosterisk moduerling af GABA-A-receptoren, der øger kloridinflux.
Hvordan virker benzodiazepiner fysiologisk og farmakologisk? samt bivirkninger
Fysiologisk:
Allosterisk modulator af GABAA receptoren
dvs. binder andet sted end GABA
Øger GABAA receptoren affinitet for GABA
Øger frekvensen/hyp af kanal-åbning (Cl- Kanal)
Ingen effekt uden GABA
Binder ikke til andre receptorer
Farmakologisk:
Anxiolytika (angst reducerende): Lorazepam, oxazepam
(α2 subunit)
Hypnotika (sovemidler): midazolam (α1 subunit)
Antiepileptika/ muskel afslappende: clonazepam, diazepam (i.v. ved status epilepticus, ϒ2 subunit (4-48 timer)
Flumazenil: benzodiazepine antagonist (kort virkning 2h, i.v pga. first pass metabolism)
Bivirkninger:
sløvende, vanedannende - udvikler tolerance, med alkohol kan de være livstruende, da begge virker på GABA-A-receptoren.
Hvad er et psykomotorisk stimulerende stoffer?
Et stof som stimulerer CNS ved at ændre tilgængeligheden af dopamin, serotonin, and noradrenalin i hjernen.Det øger motorisk aktivitet. Vanedannende. Centralstimulerende.
Ændrer mental funktion, eufori.
Fx amfetamin, kokain, MDMA
Hvordan virker amfetamin?
Øger frigivelsen af DA, NA og 5-HT
Fører til monoamin genoptag via transportere
Inducerer antiportmekanisme, hvor intracellulære monoaminer byttes for den ekstracelullære amfetamin.
Hæmmer svagt MAO.
Det er kroppens egne monoaminer der giver lykkefølelse – man skal bare bruge amfetamin for at få dem frigivet.
