FARMACOGENÉTICA Flashcards
Farmacogenética
Estudio de bases genéticas que se relacionan con las diferentes respuestas interindividuales a fármacos, en cuanto al metabolismo, la eficacia y los efectos adversos/toxicidad del fármaco.
Farmacogenómia
Las aplicaciones comerciales de la tecnología genómica en el desarrollo de fármacos y terapias.
Metabolismo hepático de los fármacos
El fármaco entra por vía oral o parietal. Llega al hígado donde pasan 2 cosas:
1) Parte oxidativa. El citocromo P450 principalmente añade grupos hidróxidos para hacer que el fármaco sea más soluble y polar para lo eliminación.
2) Se le conjugan compuestos para facilitar su eliminación. El fármaco conjugado puede ser eliminado por la bilis o por sangre, orina o respiración.
CITOCROMOS P450
Este es el citocromo más conocido. Existen 56 familias funcionales hepáticas. Todas contienen un grupo hemo con Fe3+ el cual se reduce y CYP se oxida en la fase I. Son los encargados de hidroxilar a un átomo de C,N o S. Puede tener dos efectos sobre los fármacos:
1) Eliminarlo
2) Activarlo
6 genes codifican el P450. Son responsables del metabolismo en fase I de más de 90% de los fármacos.. Sus genes son: CYPA1, CYPA2, CYP2C9, CYP2D6 (hidroxila más de 70 fármacos), CYP3A4 (hidroxila más del 40% de los fármacos).
CYP2D6
El CYP2D6, es muy polimórfico. Presenta 4 fenotipos posibles: metabolismo normal, reducido, nulo, ultrarrápido. Para conocer el metabolismo enseñado hay que conocer el genotipo. Según la segregación de los alelos de ambos cromosomas tendremos metabolismos diferentes.
CYP2D6 como activador de la codeína
La codeína es un opiáceo que tiene efecto analgésico tras su transformación a morfina gracias a CYP2D6. Hay que tener cuidado por si da el fenotipo del metabolizador lento ya que se produciría un cumulo de sustrato y poco producto. O si es un metalizador ultrarápido habría que bajar la dosis de codeína para no tener una intoxicación.
CYP2D6 como activador del tamoxifeno
Es un antiestrogénico que evita las recaídas al cáncer de mama. Se adm como profarmaco durante 5 años tras el proceso oncológico y se convierte en endoxifeno por el CYP2D6 para su activación. Su efecto es inhibido por los antidepresivos. Si tenemos un metabolismo lento habrá que cambiar de fármaco ya que no sirve para curar. En cambio si es ultrarápido habrá que bajar la dosis.
GLUCORONIDACIÓN
Las enzimas glucorinidasas participan en la fase II del metabolismo de fármacos, la cual consiste en conjugar el fármaco con otra sustancia.
El gen UGT1A1 codifica para la glucoronato transferasa, realiza la glucoronidación, que consiste en la unión del sustrato de la fase I del metabolismo al UDP-glucoronato. Así se hace más soluble, lo que favorece la eliminación. También se le pueden añadir al sustrato de la fase I grupos acetilo o metilos.
Gen UGT1A1
En el promotor del gen UGT1A1 hay un polimorfismo en número de copias de microsatélites: A(TA)nTAA.
1) 6 repeticiones - alelo normal UGT1A11
2) 7 repeticiones - alelo mutante UGT1A128, disminuye la transcripción del gen y las concentraciones de la enzima. En caso de ser homocigoto para este polimorfismo, hay un riesgo de toxicidad por fármacos (quimioterapia). Conocer este tipo de mutaciones permite ajustar de manera más precisa las dosis, en este caso es importante saber el origen étnico del paciente.
TRATAMIENTO CON WARFARINA
Se aplica a pacientes que han sufrido con anterioridad algún problema cardiovascular. Sirven para la prevención de tromboembolias. La warfarina bloquea la coagulación sanguínea. Total de pacientes con warfarina:
- Hemorragia grave: 0,5-6,5% al año
- Hemorragia mortal: 0,1-1% al año
Genes involucrados en el metabolismo de la warfarina - CYP2D6
Lleva acabo la fase 1 del metabolismo del fármaco. Mutaciones en este gen hacen que el metabolismo sea más lento, (20% en caucásicos). Esto puede hacer que el paciente quede anti-coagulado. Cada día puede aumentar la cantidad del fármaco en sangre, por eso habrá que diminuir la dosis. Se descubrió que los heterocigotos portadores de alelos deficientes necesiten una dosis del 20% inferior. Algunas mutaciones rebajan la actividad:
- CYP2C9*1 silvestre
- CYP2C9*2 disminución del 30%
- CYP2C9*3 disminución del 95%
Genes involucrados en el metabolismo de la warfarina - VKORC1
Codifica para el complejo epóxido reductasa vitamina K1. Este reduce la vitamina K para reutilizarla en la síntesis de factores de coagulación. La warfarina bloquea este gen, con lo que bloquea también la coagulación. Diferentes genotipos requieren diferentes niveles de fármaco.
Medicina personalizada
Se trata de definir un perfil genético (conjunto de alelos) que clasifica a los pacientes con diferentes genotipos, responden bien, sin respuesta, efectos adversos. No es necesario para todos los fármacos solo los que tengan efectos adversos y con una relación coste/beneficio adecuados. El problema es el efecto ambiental como las diferencias entre grupos de poblaciones y la influencia de otros factores como la dieta.
