Farmacocinética: eliminación Flashcards
Eliminación de fármacos
Depende de dos procesos:
Metabolismo o biotransformación
Excreción
Fase 1: Aumento de la polaridad y la hidrosolubilidad
Fase 2: Aumento del tamaño de la molécula y de la hidrosolubilidad.
¿Por que es importante la biotransformación de fármacos para su eliminación?
- Mejoran las hidrosolubilidad de los fármacos y sus metabolitos hidrofóbicos.
- La mayor hidrosolubilidad de los metabolitos les permite excretarse a lo largo de una vía final común con otros medicamentos que son intrínsecamente hidrófilos.
Vías de excreción de fármacos
Vías de mayor importancia • Renal (es la vía principal) • Hepática(biliar o metabólica) • Digestiva (fecal) • Pulmonar (Ej: anestesicos generales inhalatorios) Vías de menor importancia: • Salival • Láctea • Lacrimal • Sudoracion
Eliminación de fármacos
Del riñón sólo pueden eliminarse del organismo las sustancias hidrosolubles y que tengan escasa polaridad.
Las sustancias liposolubles se eliminan mediante otros procesos:
Modificaciones estructurales para reducir hidrosolubilidad y/o polaridad (metabolitos hidrosolubles)
Excreción biliar (glucurónidos) y fecal
Factores que modifican la eliminación de fármaco
Edad
-RN: DISMINUCIÓN DE FG Y SEC TUBULAR.
-ANCIANOS: DISMINUCIÓN DE FLUJO SANGUÍNEO Y TFG.
Embarazo: AUMENTA LA FG
Enfermedad renal o hepática: DISMINUCIÓN DE LA FX RENAL Y ALBÚMINA.
Excreción renal de fármacos
Excreción renal = filtración glomerular + secreción tubular – reabsorción tubular
La excreción renal juega un papel importante en la remoción de muchos fármacos: vancomicina, atenolol, y ampicilina,
Los procesos de excreción renal de fármacos tienen varias implicaciones terapéuticas:
Farmacológico: tratamiento de patología renal (quinolonas)
Toxicológica: acumulación renal (aminoglucósidos)
Farmacocinéticas: estimación de variables farmacocinéticas.
-Pocos fármacos se excretan como tales por el
riñón debido a la reabsorción tubular.
-Los mecanismos de excreción renal incluyen:
Filtración glomerular
Secreción tubular
La eliminación renal se vale de procesos fisiológicos como:
La filtración glomerular: es el paso de los líquidos del cuerpo, por difusión, al interior de los tubos excretores. Es una orina inicial, que lleva además de sustancias de desecho, otras muchas moléculas necesarias para el organismo, que volverán al medio interno de los organismos gracias al proceso de :
Reabsorción tubular
Secreción tubular
Filtración glomerular
Es el paso de los líquidos del cuerpo, por
difusión, al interior de los tubos excretores.
Proceso unidireccional para moléculas
pequeñas
Depende directamente de la fracción libre de la
droga
Tasa de filtración glomerular normal: 15 a 130 mL/minuto
Si la función renal se encuentra deteriorada, se producirá acumulación del fármaco en sangre
Los riñones están muy expuestos a los fármacos debido al alto flujo sanguíneo renal que comprende el 25% del gasto cardíaco total.
La alta presión a nivel del glomérulo y la alta permeabilidad de la membrana glomerular facilitan el paso de fármaco libre hacia el túbulo renal.
Factores que afectan el proceso de filtración glomerular:
Unión a proteínas
Tamaño de las moléculas: debe ser menor a 40 °A
Peso molécular: menor a 68.000
Ocurre a favor de un gradiente de presión hidrostática: pH capilar del glomerulo > P-oncotica + pH-capsular
El filtrado glomerular representa 110-130 mL/min (120
mL/min = 173 L/dia).
El proceso no es saturable ni selectivo
Fármacos que son eliminados por filtración glomerular
Aminoglucósidos. Vancomicina. Cefalosporinas. Metotrexate. Anfotericina B. Digoxina. Atenolol.
La secreción tubular
transfiere materiales de los líquidos
corporales a los tubos excretores,
fundamentalmente iones, como el K+.
Requiere de sistemas transportadores
saturables y del flujo sanguineo renal (425
a 650 mL/min)
El líquido final obtenido es la orina, que
será expulsada al exterior.
Los ácidos orgánicos son transportados a traves de
las células del tubulo renal por transportadores y se
puede establecer competencia por los mismos.
Ejemplo:
Bases orgánicas como la cloroquina
Acidos orgánicos como las penicilinas, el probenecid y ácido salicílico, cefalosporinas
- El Probenecid
impide la excreción de la penicilina produciendo el
aumento de la concentración plasmática
Secreción tubular
Fármacos también pueden pasar de la sangre directamente a los túbulos renales por:
Difusión pasiva: moléculas descargadas
Difusión facilitada: moléculas cargadas o descargadas
Transporte activo: moléculas aniónicas o catiónicas. Ejm: penicilina.
Depende de la especificidad de estructura y localización, saturación y antagonismo competitivo a nivel de los portadores.
Existen fármacos que al unirse a los portadores pueden inhibir la secreción de otros fármacos.
Existen fármacos que compiten por un mismo transportador y disminuyen su secreción tubular. Ejemplo: ciclosporina A y digoxina/digoxina y verapamilo
Factores que afectan el proceso de secreción tubular:
Ocurre con moléculas muy liposolubles o moderadamente unidas a proteínas
Ocurre mediante un proceso de transporte
activo.
La secreción tubular ocurre cuando la depuración renal excede 130 mL/min. Ejemplo:
penicilina 500 mL/min
Puede ser un mecanismo competitivo
Ejemplo de drogas que son secretadas:
- Ácidos: ácido salicílico, penicilina, fenilbutazona
- Bases: trimetropin, procainamida, aniones y cationes
orgánicos.
Reabsorción tubular: realiza a lo largo del túbulo
contorneado y tubos colectores
Los fármacos filtrados a través del glomérulo pueden ser reabsorbidos:
Transporte activo
Difusión pasiva (más frecuente)
La reabsorción depende de: liposolubilidad, gradiente de ionización y del pH.
Es influenciada por el pH urinario: moléculas no ionizadas liposolubles
Reabsorción tubular
La reabsorción de fármacos en el túbulo se puede mejorar o inhibir por cambios químicos del pH urinario.
La reabsorción de ácidos débiles como: barbitúricos, salicilatos, sulfamidas
será menor en la orina alcalina.
La reabsorción de bases débiles como: anfetaminas o quinidina será menor en la orina ácida.
El cambio de la tasa de flujo urinario a través de los túbulos también puede modificar la tasa de reabsorción de drogas.
Mecanismos de reabsorcion tubular renal
Reabsorción desde la luz tubular, hasta los capilares peritubulares, de la mayor parte del agua y de los solutos filtrados.
Se realiza mediante un mecanismo de :
transporte activo primario (p. ej. Con bombas Na+ K+ ATPasa, Ca++ ; ATPasa, H+; -ATPasa
transporte activo secundario (cotransporte)
transporte pasivo (a favor de un gradiente de presión o electroquímico y sin consumo energético).
Es muy variable en cada segmento tubular (más intenso en el túbulo proximal).
NECESITA ESTAR NO IONIZADO PARA SER ABSORBIDO,
Factores que afectan el proceso de reabsorción tubular:
Ocurre por difusión pasiva
Se reabsorben aquellas moléculas de droga que sean liposolubles y no ionizadas
Es importante el pH de la orina que abarca desde 4,5 hasta 8. Este pH puede ser modificado por:
Dieta
Administración de agentes acidificantes (vitamina c) y
alcalinizantes (Bicarbonato de sodio)
Ocurre cuando los valores de depuración renal son
menores a 130 mL/min. Ejemplo: difenilhidantoina 5
ml/min
Las aquaporinas y la reabsorcion tubular de agua
Proteinas integrales de membrana de una gran familia de proteínas intrínsecas mayores (MIP) que forman poros en las membranas de celulas. 13 tipos conocidos, 7 de ellos se encuentran en el riñón
El proceso de eliminación de
drogas: rol del hígado y la vía biliar
La vía biliar desempeña papel importante en la
excreción de fármacos de peso molecular > 325
daltons.
Los compuestos conjugados pueden hidrolizarse
por acción de la betaglucuronidasa presente en la
flora intestinal.
Drogas que entran al circuito enterohepático tienen
una vida media más prolongada.
Ocurre por un proceso de transporte activo contra
gradiente de concentración.
Excreción biliar de fármacos
Saturable y se puede inhibir competitivamente.
Ejemplo: probenecid inhibe excreción biliar de metotrexato en ratas.
3 sistemas de transporte:
Ácidos orgánicos
Bases orgánicas
Sustancia neutras: esteroides, glucósidos cardiotónicos
Excreción biliar de fármacos
Factores que influyen en la excreción biliar:
Estructura química
Peso molecular: fármacos con masa molecular mayor de 325 daltons
Polaridad: Fármacos con polaridad elevada. Ej.: glucósidos cardíacos.
Ej: a ampicilina y la rifampicina
Excreción por vía pulmonar
factores que afectan este proceso están:
Frecuencia respiratoria
Aumento del gasto cardíaco
Coeficiente de reparto sangre/aire de Ostwald
Excreción via la Secreción láctea
La droga secretada se encuentra fundamentalmente en la fase lipídica de la leche materna.
pH de la leche materna oscila de 6,2-6,8
Las drogas de carácter básico sufren atrapamiento iónico: morfina, codeína, cafeína, eritromicina
Nicotina esta presente en la leche en
concentraciones entre 1,5 a 3,0 veces
Los ansiolíticos, antidepresivos, y neurolépticos
aparecen en concentraciones bajas generalmente con una relación de leche a plasma de 0.5-1.0).
Otras drogas eliminadas con la leche:
Ampicilina, aspirina, litio, diazepam, heroína,
metronidazol.
Secreción de drogas por vía salival
El volumen diario secretado de saliva oscila
entre 1 y 1.5 litros.
El pH salivar es en promedio de 7.0 (6.0 a 7.4).
No se considera como un verdadero proceso de eliminación.
Ocurre excreción de metales pesados como
plomo y mercurio, así como otras sustancias
como yodo y tiocianato, metabolitos de nicotina,
anfetaminas, diazepam, litio, fenitoína, paracetamol, isoniazida, etc.
Rutas oscuras de eliminación
Glándulas sudoríparas (elimina Sulfonamidas)
Glándulas sebáceas
Células responsables del crecimiento del
pelo, piel y uñas
