Distribución de Fármacos

Question 1

Influenciada por factores:

Answer 1

 propiedades físico-químicas del tóxico
 liposolubilidad
 fijación (reversible(mayoría) o irreversible(drogas alquilantes)) a moléculas proteicas plasmáticas como la albúmina
 flujo sanguíneo en los diferentes órganos: más flujo, llega más droga, menor flujo: llega menos droga.
-La distribución tiene 2 fases.

Question 2

Inyección intramuscular

Answer 2

¿Hay efecto del primer paso?

Question 3

¿Qué es el efecto del primer paso?

Answer 3

Mayor parte de la droga es eliminado en el primer paso del hígado. Este es un órgano metabolizante y destruye la droga. 5% pasa a circulación general y va al resto del cuerpo.

Question 4

FASE INICIAL DE DISTRIBUCIÓN

Answer 4

Llega la droga a órganos que tienen mayor flujo sanguíneo: corazón, hígado, riñones y encéfalo(reciben gran cantidad en los primeros minutos después de su absorción).
-Intervienen:
 Gasto cardíaco
 Flujo sanguíneo regional
-La llegada del medicamento al músculo, casi todas las vísceras y a la grasa es mas lenta: para que llegue a la fase de equilibrio donde todos los medicamentos se distribuyen igual se necesita de minutos u horas.

Question 5

SEGUNDA FASE DE DISTRIBUCIÓN

Answer 5

Limitada por el flujo sanguíneo local, y los factores de difusión del fármaco al tejido(liposolubilidad), y la unión a proteínas plasmáticas.
Incluye una fracción mayor de masa corporal que la fase inicial
-Los que se unen a proteínas plasmáticas, duran más tiempo y circulan más tiempo.
*+liposolubilidad +unión a proteínas plasmáticas +tiempo para sacar la droga(+ tiempo en el cuerpo).
*+hidrosolubilidad + proporción libre en el plasma + proporción pegada a proteína, llega más rápido y efecto dura menos.

Question 6

Niveles de drogas en sangre

Answer 6

Gráfica de concentración de droga en sangre.
No comienza en 0, comienza un tiempo después, hasta que aparezcan los primeros síntomas que se dan con concentración mínima en el plasma.
Cuando está por encima de Cmín puede haber actividad biológia, cuando está por debajo pierde su actividad biológica,
Cuando está mayor al Cmáx: tóxico.
Importante la dosis o intervalo de las curvas, permite que no haya hueco entre las curvas, si hay se convierte en resistencia antibiótica.
Medicamento efectivo: entre Cmín y Cmáx.

Question 7

La distribución de la droga

Answer 7

-La distribución inicial de una droga: determinada por el flujo relativo de la sangre en el tejido. Los sitios con
alto flujo de sangre recibirán mayor cantidad de la droga.
-La distribución final: volumen aparente de distribución (Vd).

Question 8

El volumen de distribución final(Vd), es afectada por:

Answer 8

1) Solubilildad de una droga en lípidos(si es alta, produce buena penetración en células liposolubles).
2) Unión a proteínas plasmáticas(globulina y albumina: proteínas transportadoras), albúmina sobre todo reduce el Vd.
- Droga liposoluble se pega a proteínas.
- Droga hidrosoluble no se pega a proteínas.
3) Unión a los tejidos aumentará el Vd.
- 2 y 3: ambos tipos de unión actúan como depósiito para la droga, puesto que la droga no unida actúa a nivel del receptor.

Question 9

Difusión tisular(salida de vasos sanguíneos hacia los tejidos)

Answer 9

-Vasos periféricos tienen huecos en su pared(fenestras).
Al intersticio es rápida (capilares y poros), excepto en vasos del SNC (no fenestrados)
 Los fármacos liposolubles atraviesan fácilmente las membranas celulares.
 Los fármacos poco liposolubles penetran poco las membranas

Question 10

UNIÓN DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Answer 10

 Una unión extensa a las proteínas en el plasma limita el acceso a los sitios celulares receptores, y retrasa la eliminación del fármaco.
 Albúmina (drogas ácidas)
 Glucoproteína alfa1-ácida (drogas alcalinas)
Reversible, excepto en el caso de los medicamentos alquilantes.

Question 11

 Unión a la Albúmina (drogas ácidas)

Answer 11

Salicilatos, fenilbutazona, indometacina, penicilinas, sulfonamidas, anticoagulantes orales

Question 12

 Unión a la Globulinas:

Answer 12

Hormonas, vitaminas y derivados sintéticos

Question 13

 Unión a albúmina y globulinas:

Answer 13

Relajantes musculares (tubocurarina y pancuronio)

Question 14

Fracción plasmática del fármaco que habrá de unirse a las proteínas plasmáticas (fracción ligada) depende de:

Answer 14

 Concentración del fármaco
 Afinidad del fármaco por los sitios de unión
 Número de sitios de unión

Question 15

COMPETENCIA EN LA UNIÓN DE FARMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS(compuesto endógeno y exógeno)

Answer 15

No selectiva.
Ejemplos:
 La Sulfonamida desplaza a la bilirrubina no conjugada de sus sitios de unión en las proteínas plasmáticas e incrementa el riesgo de encefalopatía en el recién nacido.
 Competencia anticoagulantes vs fenil-butazona
 Competencia anticoagulantes vs ácido
mefenámico

Question 16

CONSECUENCIAS DE LA UNION DE FARMACOS A

PROTEINAS PLASMATICAS

Answer 16

 Limita su concentración en tejidos
 Limita la concentración en sitios activos, debido a que solo el fármaco libre (no ligado a proteína) es capaz de interactuar con los sitios blanco.
 Limita la filtración glomerular
 No limita la secreción tubular renal ni la
biotransformación

Question 17

ACUMULACIÓN DE FARMACOS EN TEJIDOS

Answer 17

Depende de:
 Equilibrios de difusión
 Gradientes de pH
 Unión a constituyentes intracelulares
 Reparto en los lípidos

Question 18

Fijación de la droga o agente tóxico

Answer 18

 Acido-base: al ceder o aceptar electrones cambian el pH intracelular, ejerciendo efecto nocivo.
 Covalente: intoxicación por organofosforados
 Alkilantes: unión a grupos alkilo de hidrocarburos, enlace covalente muy estable e irreversible (Ej: agentes inmunosupresores y alkilantes anticancerígenos)
 Radicales libres producto de separación de
enlace covalente que deja electrones libres en
cada molécula (Ej: paraquat)

Question 19

ACUMULACIÓN DE FARMACOS EN TEJIDOS

Answer 19

 Un fármaco acumulado en los tejidos puede constituir un depósito ó reservorio que prolongue su acción en ese tejido o en un sitio distante.

Question 20

La grasa como depósito

Answer 20

 Muchos fármacos liposolubles se almacenan en la
grasa neutra.
 Los obesos llegan a aumentar en 50% el contenido lípido del cuerpo.
 70% TIOPENTANAL y otros barbitúricos pueden acumularse en la grasa luego de 3 horas de su administración.

Question 21

El Hueso Como Órgano De Depósito

Answer 21

Se adsorben en forma cristalina las tetraciclinas y los iones metálicos divalentes (plomo, radio).
Iones tóxicos como el plomo se almacenan por largo tiempo y provocan efectos tóxicos persistentes.
Destrucción de la médula ósea roja disminuye el aporte de sangre al hueso y prolonga el efecto de depósito. PUEDE CAUSAR ANEMIA.

Question 22

Depósitos transcelulares

Answer 22

Depósito ficticio
Los fármacos cruzan los epitelios y se acumulan en
líquidos transcelulares.Ej: vía gastrointestinal.

Question 23

Liquidos transcelulares que no actuan como depósito

Answer 23

 Líquido cefalo raquídeo
 Humor acuoso
 Endolinfa
 Líquido sinovial

Question 24

El paso de las drogas a través de los capilares

Answer 24

 Las paredes capilares son bastante porosas excepto las de los capilares en el SNC donde la barrera hematoencefálica existe.
 La barrera previene que las moléculas ionizadas solubles en agua entren al sistema nervioso central.
Drogas que pasan la BHE: drogas liposolubles y pequeñas.
Drogas que no pasan la BHE: drogas ácidas o bases que tienen pH diferente.

Question 25

Distribución en el SNC y LCR: 4to ventrículo, plexo coroideo.

Answer 25

 Existe fuerte restricción a la distribución
en el LCR y el espacio extracelular del SNC.
 Celulas endoteliales de capilares encefálicos no tienen poros intercelulares ni vesículas pinnóticas.
 Las células gliales periendoteliales constituyen una barrera (barrera hematoencefálica) e impide el paso a la mayoría de ácidos y bases orgánicas.
 El flujo sanguíneo en el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los fármacos fuertemente liposolubles penetren en el SNC.
 La velocidad de difusión de fármacos con alta polaridad en el interior del SNC es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ionizada.
-Barrera hematoencefálica impide el ingreso de los agentes fuertemente ionizados (Ej. Aminas cuaternarias), la penicilina o tubocurarina al SNC.
inflamación meníngea, la
Permeabilidad a algunas sustancias se incrementa transitoriamente (Ej. Penicilina)

Question 26

Placenta: barrera poco eficiente

Answer 26

Las moléculas lipofílicas, no ionizadas, las drogas de bajo peso molecular en su forma no ligada tienden a cruzar la placenta.
 Se conocen varias drogas que tienen efectos adversos o teratogénicos sobre los fetos en desarrollo.
Ej:
 Talidomida (focomelia )
 Alquilantea, antimetabolitos, trimetoprim,
pirimetamina

Question 27

Fármacos que producen efectos en ultimas etapas del embarazo:

Answer 27

 Ej: Progesterona sintética y estrógenos
 Anticoagulantes orales (hemorragia en el feto)
 Antitiroideos (bocio fetal)

Question 28

TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LA PLACENTA

Answer 28

Efectos tóxicos ó farmacológicos postparto.
 Ej: opiácedos producen arresto respiratorio
 Estilboestrol y adecocarcinoma vaginal (luego de 15
a 20 anos.
Fármacos liposolubles no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto.

Question 29

Distribución de los medicamentos en Pediatría

Answer 29

 El volumen de distribución de los fármacos en los niños pequeños es distinto al del adulto por la coincidencia de dos fenómenos:
1. El aumento del volumen extracelular de agua corporal.
2. Labilidad de las uniones con las proteínas plasmáticas.(recién nacidos y en los lactantes
pequeños la unión del fármaco con las
proteínas plasmáticas es débil, ´por:
 Hipoproteinemia en el recién nacido y especialmente en prematuros.
 Persistencia de la albúmina fetal (parece tener una menor afinidad por ciertos fármacos).

Question 30

Competencia en la unión a proteínas plasmáticas

Answer 30

 Los medicamentos con radicales ácidos (sulfamidas) pueden desplazar, por competición, a la bilirrubina no conjugada y aumentar el riesgo de
encefalopatía bilirrubínica.