Biotransformación: metabolismo de la droga Flashcards
BIOTRANSFORMACION: METABOLISMO DE DROGAS (vías especificas- NO MICROSOMIALES)
Drogas para absorberse(ingresan): más liposoluble
Drogas para eliminarse: más polar
Dos vías de metabolismo:
-Vías específicas:
-Vías no específicas: Hay 2 mecanismos.
Biotransformación: se transforma en otro compuesto.
Todas las vías no microsomiales son específicas.
METABOLISMO, DEFINICIÓN:
Es lo que el organismo le hace al fármaco
Metabolismo, se define como aquellos procesos biológicos por los que substancias endógenas y
exógenas (xenobióticas de orígen natural p
sintético) son modificadas dentro del organismo.
El proceso tiene como consecuencia, la modificación de la actividad biológica de estos
compuestos.
-Tienden a transformar a los xenobióticos en productos mas polares y mas solubles en agua, de tal manera que estos puedan ser mas rápida y fácilmente excretadas y eliminadas por vía biliar y renal.
XENOBIOTICOS
Sustancias que se absorben por cualquier via de manera no intencional por estar presentes en alimentos o farmaco
Órganos metabolizantes
-El principal órgano es el hígado.
-Otros órganos importantes son:
Riñón
Cerebro
Pulmón
Corazón
Sangre
-Todas las células del cuerpo metabolizan sustancias
Vías de metabolización de drogas
Vías específicas: utilizan enzimas específicas. Ejemplos: COMT mitocondrial Alcohol deshidrogenasa Acetilcolinesterasas Vías inespecíficas: una misma enzima metaboliza muchas sustancias: Citocromo P450(CYP) Transferasas
¿Cómo es el proceso de biotransformación?
-Hígado:
Enzimas microsomiales: reacciones de óxido-reducción, conjugación.
Enzimas no microsomiales: enzimas que acetilan la alcoholdeshidrogenasa, hacen óxido reducción.
-Fuera del hígado:
Enzimas que hacen óxido reducción y conjugación.
Hígado
Al hígado le llega: sangre venosa portal y sangre arterial sistémica.
Hay una porción microsomial: citocromo P450
OXIDACIONES NO MICROSÓMICAS
Hidrólisis en el plasma por las esterasas
(suxametonio(inhibición de la transmisión
neuromuscular, parálisis flácida) por las colinesterasas)
Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción
citosólica del hígado (etanol)
Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina,
noradrenalina, dopamina, aminas)
Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, producción de
ácido úrico)
Enzimas para fármacos particulares (tirosina
hidroxilasa, dopa-descarboxilasa, etc)
OXIDACIÓN DE ALCOHOLES
La alcohol deshidrogenasa: oxida a la mayoría de los alcoholes primarios o sus aldehídos correspondientes.
El metanol se oxida muy lentamente por la alcohol deshidrogenasa y también por la catalasa y la xantina oxidasa.
METABOLISMO DEL ALCOHOL
90 A 98% del alcohol ingerido se oxida totalmente.(se metaboliza por vía específica)
La velocidad de la oxidación es constante en el tiempo, y aumenta poco elevando la concentración sanguínea (cinética de orden cero).
Dos enzimas:
Alcohol deshidrogenasa (produce acetaldehído)
Aldehido deshidrogenada. (produce acetato y
H2O).
El 2 a 10% restante se metaboliza por Sistema
Microsomial.
OXIDACIÓN DE ALDEHÍDOS
La xantina oxidasa, la aldehído oxidada y una aldehído deshidrogenasa específica de NAD catalizan la oxidación de los aldehídos endógenos
DESAMINACIÓN OXIDATIVA DE AMINAS
La monoamina oxidasa (MAO) y la diamina oxidasa (DAO) catalizan la desaminación de aminas a aldehídos en presencia de oxígeno.
Los sustratos de la MAO incluyen neurotransmisores
(dopamine, serotonin, norepinephrine, epinephrine).
Drogas diseñadas para inhibir la MAO son usadas para el balance de neurotransmisores en el SNC
Otras Reacciones (No-Microsomales): Xantina oxidasa:
Convierte la hypoxanthine a xanthine y luego a ácido
urico.
Las drogas sustrato son:
Theophylline,
6-mercaptopurine.
Alopurinol: sustrato e inhibidor de la xantina oxidasa; por lo que se le usa prara el tratamiento de la gota causado por otros farmacos
Metabolismo de drogas –Vías inespecíficas
METABOLISMO Y DESTOXIFICACION
Proceso del metabolismo se asocia con disminución (parcial ó completa) de la actividad (farmacológica y toxicológica) del compuesto.
La toxicidad puede disminuir ó aumentar dependiendo de los productos intermedios y/o finales que se formen.
VIAS INESPECÍFICAS DE METABOLIZACION DE DROGAS
2 FASES:
Fase I: con reacciones de oxidación, reducción y/o hidrólisis. Introduce grupos polares como OH, COOH, NH2 , SH PARA QUE SE ELIMINE FÁCILMENTE. SE NECESITA ENZIMA P450(REL).
Fase II: Reacciones sintéticas,conjugación , que conducen por lo general a la inactivación de la droga y su excreción
Para metabolizar se requiere fase 1 o fase dos sola o la combinación.
REACCIONES DE FASE I
Efectuadas por sistemas enzimáticos, principalmente en el retículo endoplasmático liso (fracción microsomial) del hígado.
Menor proporción ocurre en el R.E.L. y citosol de células de otros órganos (intestino, riñón, pulmón, adrenales, cerebro y piel.
REACCIONES DE FASE I: SISTEMA DE P450 (CYP) OXIDACION REDUCCION HIDROXILACION HIDROLISIS
Sistema enzimático unido a membrana
Incluye varias proteínas: citocromo P450, reductasa, flavoproteína.
Monooxigenasa de función mixta.
gran heterogeneidad del sistema P450, con numerosas isoenzimas (con diferencias en aminoácidos de las cadenas protéicas).
Requieren NADPH y oxígeno molecular.
sistema inducible
metaboliza xenobióticos (ej: carcinógenos) y biotransforma compuestos endógenos: prosta-glandinas, hormonas esteroidales, leucotrienos, vitaminas y ácidos grasos libres.
REACCIONES DE FASE II
Reacciones de conjugación efectuadas por enzimas transferasas , que forman derivados polares solubles en agua. Acoplan (conjugan) covalentemente 2 entidades: droga o sus metabolitos (que contienen grupos accesibles OH, COOH, NH, SH) con una substancia provista por el organismo: ácido glucurónico glutation grupos acetyl grupos metyl grupos tio glicina taurina glucosamina
La familia del Citocromo P450
Constituye una superfamilia de enzimas para el metabolismo oxidativo, peroxidativo, y reductivo de un grupo diverso de compuestos:
Endobioticos: esteroides, ácidos biliares, ácidos
grasos, prostaglandinas, y leukotrienos
Xenobioticos: la mayoría de las drogas terapéuticas y contaminantes medioambientales.
En eucariotes las enzimas de CYP están unidas a membrana, principalmente en el REL, pero algunos CYPs también están presentes en membranas internas de mitocondrias.
Las Familias 1, 2 y 3 del Citocromo P450 (CYP1, CYP2, CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones medicamentosas.
CYP3A4
-interviene en la biotransformación de casi todos los
fármacos y se expresa a niveles notables fuera del hígado.
-importante en la vía gastrointestinal al metabolizar
extensamente muchos fármacos, con lo que contribuye a la baja biodisponibilidad de muchas drogas.
CYP1: Metabolismo de Xenobióticos
CYP2: Metabolismo de Xenobióticos, metabolismo del Acido Araquidónico
CYP3: Metabolismo de Xenobióticos y metabolismo de
esteroides
CYP11: Sintesis de Aldosterona
FACTORES QUE INFLUENCIAN EL METABOLISMO DE DROGAS
Inducción enzimática Inhibición enzimática Polimorfismo genético el estado fisiológico (sexo, edad) factores ambientales condiciones patológicas
INDUCCION METABOLICA - 1
Incremento temporal de las actividades de las oxigenasas de función mixta (Sistema P450) o de algunas transferasas (glutathion y UDP glucuronil transferasas) bajo la influencia de una exposición crónica a ciertas drogas, hidrocarburos
policíclicos, insecticidas, etc.
Dosis dependiente
Tiempo dependiente(+ dosis, + tiempo, + inducción)
INDUCCION METABOLICA - 2
Requiere síntesis de novo de proteínas, acompañada de proliferación del R.E.L.
Desaparece poco tiempo después de retirar el agente inductor.
Inductores específicos generan tipos específicos de sistemas inducidos:
Tipo Fenobarbital(anticonvulsinante)
Tipo hidrocarburos policíclicos
CONSECUENCIAS DE LA INDUCCION ENZIMATICA
reducción de efectos (si actividad biológica es
limitada solo a la molécula madre)
Incremento de efectos si los intermediarios
producidos son biológicamente activos.
Incremento de toxicidad si los intermediarios
producidos son tóxicos y los mecanismos de
conjugación no incrementan en paralelo.
Interacciones medicamentosas. Resistencia.
Tolerancia.
INDUCCION METABOLICA - 4: AGENTES INDUCTORES
fenobarbital hidrocarburos policíclicos etanol DDT rifampicina fenitoina cumarinas fenilbutazona eucaliptol glutetimida tolbutamida barbituricos griseofulvina carbamazepin anticonceptivos orales
INHIBICION DE P450
Provoca:
mayores niveles del fármaco original
prolongación de los efectos intrínsecos
mayor incidencia de intoxicación medicamentosa
La competencia de dos o más fármacos por el
sitio activo de una misma enzima puede
disminuir el metabolismo de uno de dichos
agentes, basado en las concentraciones
relativas de cada sustrato, y su afinidad por la
enzima.
POLIMORFISMO GENETICO
Principal factor responsable de las diferencias observadas entre individuos que reciben los mismos medicamentos con fines terapéuticos.
Ejemplo: N- acetilación :
acetiladores lentos.
acetiladores rápidos.
Factores que afectan la Biotransformación
Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)
Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)
Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo,
8h; mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de
biotransformación también puede cambiar
Raza (acetiladores rápidos y lentos de la
isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%
Británicos, 13%, Finlandeses 13%.
Condición clínica o fisiológica
Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)
ESTADO FISIOLÓGICO: EDAD
En R.N.( prematuros ó a término) :
Fase I están deprimidas, por falta de maduración de los sistemas.
Inducción intraútero puede acelerar proceso de
maduración.
Algunas reacciones Fase II están deprimidas:
Ej: conjugaciones con ác. glucurónico (hasta 2 años)
Ej. Sindrome niño gris por uso de Cloramfenicol.
ESTADO FISIOLÓGICO: EDAD
En el anciano existe una reducida capacidad de metabolismo y eliminación de drogas por:
reducción del flujo sanguíneo hepático.
reducción de la masa hepática
output cardíaco reducido e hipoxia relativa
Actividad enzimática está reducida a
predominio de las enzimas de Fase I.
No se reporta disminución de glucuronidación
ni acetilación.
Fase1: reducida, fase 2: no reducida
FACTORES AMBIENTALES
nutricionales y dietéticos
cambios hormonales(ej: variaciones diurnas de la
velocidad de hidroxilación de las hormonas
esteroidales)
exposición a químicos y/o contaminantes industriales de variada naturaleza (inducción enzimática)
drogas sociales
xenobióticos administrados con propósitos
terapéuticos.
DISMINUCION DEL METABOLISMO Y CONDICIONES PATOLOGICAS
El grado de disminución es proporcional al daño hepático.
hepatitis
hepatopatía alcohólca
higado graso (esteatosis)
cirrosis biliar
hepatocarcinoma
UN HIGADO MALO, METABOLIZA MENOS.
Drogas asociadas a daño hepático:
tolbutamida (antidiabético oral)
diazepam (ansiolítico)
morfina (antálgico, depresor respiratorio)
-Bloqueo beta adrenérgico, e insuficiencia cardíaca generan hipoxemia y disminuyen perfusión del área esplácnica y flujo hepático.
Ej: medicamentos con alta razón de extracción
hepática: lidocaína, propranolol, verapamil y
amitriptilina
Hipoxemia: Sindrome de distress respiratorio,
EPOC, edema agudo pulmonar e Insuficiencia
cardíaca congestiva.
hiperbilirrubinemia y desnutrición en niños
AUMENTO DEL METABOLISMO Y CONDICIONES PATOLOGICAS
Hipertiroidismo
Fiebre alta
Uremia
Injuria cardíaca
Metabolismo y toxicidad celular
El riesgo de toxicidad celular aumenta con la acumulación de metabolitos intermedios
Metabolismo normal del Paracetamol
Ambas vías de Fase I y de Fase II funcionan adecuadamente
Se forman metabolitos no tóxicos hidrosolubles
Metabolismo anormal del Paracetamol
Con dosis incrementadas se induce el P450 e
incrementan los productos de Fase I, que no pueden ser metabolizados a la misma velocidad por el mecanismo de Fase II.
Se produce citotoxicidad hepática
Metabolitos acumuladso que no pueden recoger fase 2: causan necrosis hepática.
