Biotransformación: metabolismo de la droga

Question 1

BIOTRANSFORMACION: METABOLISMO DE DROGAS (vías especificas- NO MICROSOMIALES)

Answer 1

Drogas para absorberse(ingresan): más liposoluble
Drogas para eliminarse: más polar
Dos vías de metabolismo:
-Vías específicas:
-Vías no específicas: Hay 2 mecanismos.
Biotransformación: se transforma en otro compuesto.
Todas las vías no microsomiales son específicas.

Question 2

METABOLISMO, DEFINICIÓN:

Es lo que el organismo le hace al fármaco

Answer 2

 Metabolismo, se define como aquellos procesos biológicos por los que substancias endógenas y
exógenas (xenobióticas de orígen natural p
sintético) son modificadas dentro del organismo.
 El proceso tiene como consecuencia, la modificación de la actividad biológica de estos
compuestos.
-Tienden a transformar a los xenobióticos en productos mas polares y mas solubles en agua, de tal manera que estos puedan ser mas rápida y fácilmente excretadas y eliminadas por vía biliar y renal.

Question 3

 XENOBIOTICOS

Answer 3

Sustancias que se absorben por cualquier via de manera no intencional por estar presentes en alimentos o farmaco

Question 4

Órganos metabolizantes

Answer 4

-El principal órgano es el hígado.
-Otros órganos importantes son:
 Riñón
 Cerebro
 Pulmón
 Corazón
 Sangre
-Todas las células del cuerpo metabolizan sustancias

Question 5

Vías de metabolización de drogas

Answer 5

Vías específicas: utilizan enzimas específicas.
Ejemplos:
 COMT mitocondrial
 Alcohol deshidrogenasa
 Acetilcolinesterasas
Vías inespecíficas:  una misma enzima metaboliza muchas sustancias:
 Citocromo P450(CYP) 
 Transferasas

Question 6

¿Cómo es el proceso de biotransformación?

Answer 6

-Hígado:
Enzimas microsomiales: reacciones de óxido-reducción, conjugación.
Enzimas no microsomiales: enzimas que acetilan la alcoholdeshidrogenasa, hacen óxido reducción.
-Fuera del hígado:
Enzimas que hacen óxido reducción y conjugación.

Question 7

Hígado

Answer 7

Al hígado le llega: sangre venosa portal y sangre arterial sistémica.
Hay una porción microsomial: citocromo P450

Question 8

OXIDACIONES NO MICROSÓMICAS

Answer 8

 Hidrólisis en el plasma por las esterasas
(suxametonio(inhibición de la transmisión
neuromuscular, parálisis flácida) por las colinesterasas)
 Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción
citosólica del hígado (etanol)
 Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina,
noradrenalina, dopamina, aminas)
 Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, producción de
ácido úrico)
 Enzimas para fármacos particulares (tirosina
hidroxilasa, dopa-descarboxilasa, etc)

Question 9

OXIDACIÓN DE ALCOHOLES

Answer 9

 La alcohol deshidrogenasa: oxida a la mayoría de los alcoholes primarios o sus aldehídos correspondientes.
El metanol se oxida muy lentamente por la alcohol deshidrogenasa y también por la catalasa y la xantina oxidasa.

Question 10

METABOLISMO DEL ALCOHOL

Answer 10

90 A 98% del alcohol ingerido se oxida totalmente.(se metaboliza por vía específica)
La velocidad de la oxidación es constante en el tiempo, y aumenta poco elevando la concentración sanguínea (cinética de orden cero).
Dos enzimas:
Alcohol deshidrogenasa (produce acetaldehído)
Aldehido deshidrogenada. (produce acetato y
H2O).
El 2 a 10% restante se metaboliza por Sistema
Microsomial.

Question 11

OXIDACIÓN DE ALDEHÍDOS

Answer 11

La xantina oxidasa, la aldehído oxidada y una aldehído deshidrogenasa específica de NAD catalizan la oxidación de los aldehídos endógenos

Question 12

DESAMINACIÓN OXIDATIVA DE AMINAS

Answer 12

La monoamina oxidasa (MAO) y la diamina oxidasa (DAO) catalizan la desaminación de aminas a aldehídos en presencia de oxígeno.
Los sustratos de la MAO incluyen neurotransmisores
(dopamine, serotonin, norepinephrine, epinephrine).
Drogas diseñadas para inhibir la MAO son usadas para el balance de neurotransmisores en el SNC

Question 13

Otras Reacciones (No-Microsomales): Xantina oxidasa:

Answer 13

Convierte la hypoxanthine a xanthine y luego a ácido
urico.
Las drogas sustrato son:
Theophylline,
6-mercaptopurine.
Alopurinol: sustrato e inhibidor de la xantina oxidasa; por lo que se le usa prara el tratamiento de la gota causado por otros farmacos

Question 14

Metabolismo de drogas –Vías inespecíficas

METABOLISMO Y DESTOXIFICACION

Answer 14

Proceso del metabolismo se asocia con disminución (parcial ó completa) de la actividad (farmacológica y toxicológica) del compuesto.
La toxicidad puede disminuir ó aumentar dependiendo de los productos intermedios y/o finales que se formen.

Question 15

VIAS INESPECÍFICAS DE METABOLIZACION DE DROGAS

Answer 15

2 FASES:
Fase I: con reacciones de oxidación, reducción y/o hidrólisis. Introduce grupos polares como OH, COOH, NH2 , SH PARA QUE SE ELIMINE FÁCILMENTE. SE NECESITA ENZIMA P450(REL).
 Fase II: Reacciones sintéticas,conjugación , que conducen por lo general a la inactivación de la droga y su excreción
Para metabolizar se requiere fase 1 o fase dos sola o la combinación.

Question 16

REACCIONES DE FASE I

Answer 16

Efectuadas por sistemas enzimáticos, principalmente en el retículo endoplasmático liso (fracción microsomial) del hígado.
Menor proporción ocurre en el R.E.L. y citosol de células de otros órganos (intestino, riñón, pulmón, adrenales, cerebro y piel.

Question 17

REACCIONES DE FASE I: SISTEMA DE P450 (CYP)
 OXIDACION
 REDUCCION
HIDROXILACION
 HIDROLISIS

Answer 17

 Sistema enzimático unido a membrana
 Incluye varias proteínas: citocromo P450, reductasa, flavoproteína.
 Monooxigenasa de función mixta.
 gran heterogeneidad del sistema P450, con numerosas isoenzimas (con diferencias en aminoácidos de las cadenas protéicas).
 Requieren NADPH y oxígeno molecular.
 sistema inducible
 metaboliza xenobióticos (ej: carcinógenos) y biotransforma compuestos endógenos: prosta-glandinas, hormonas esteroidales, leucotrienos, vitaminas y ácidos grasos libres.

Question 18

REACCIONES DE FASE II

Answer 18

 Reacciones de conjugación efectuadas por enzimas transferasas , que forman derivados polares solubles en agua.
 Acoplan (conjugan) covalentemente 2 entidades: droga o sus metabolitos (que contienen grupos accesibles OH, COOH, NH, SH) con una substancia provista por el organismo:
ácido
glucurónico
glutation
grupos acetyl
grupos metyl
grupos tio
glicina
taurina
glucosamina

Question 19

La familia del Citocromo P450

Answer 19

Constituye una superfamilia de enzimas para el metabolismo oxidativo, peroxidativo, y reductivo de un grupo diverso de compuestos:
 Endobioticos: esteroides, ácidos biliares, ácidos
grasos, prostaglandinas, y leukotrienos
 Xenobioticos: la mayoría de las drogas terapéuticas y contaminantes medioambientales.
En eucariotes las enzimas de CYP están unidas a membrana, principalmente en el REL, pero algunos CYPs también están presentes en membranas internas de mitocondrias.
Las Familias 1, 2 y 3 del Citocromo P450 (CYP1, CYP2, CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones medicamentosas.

Question 20

CYP3A4

Answer 20

-interviene en la biotransformación de casi todos los
fármacos y se expresa a niveles notables fuera del hígado.
-importante en la vía gastrointestinal al metabolizar
extensamente muchos fármacos, con lo que contribuye a la baja biodisponibilidad de muchas drogas.
CYP1: Metabolismo de Xenobióticos
CYP2: Metabolismo de Xenobióticos, metabolismo del Acido Araquidónico
CYP3: Metabolismo de Xenobióticos y metabolismo de
esteroides
CYP11: Sintesis de Aldosterona

Question 21

FACTORES QUE INFLUENCIAN EL METABOLISMO DE DROGAS

Answer 21

 Inducción enzimática
 Inhibición enzimática
 Polimorfismo genético
 el estado fisiológico (sexo, edad)
 factores ambientales
 condiciones patológicas

Question 22

INDUCCION METABOLICA - 1

Answer 22

 Incremento temporal de las actividades de las oxigenasas de función mixta (Sistema P450) o de algunas transferasas (glutathion y UDP glucuronil transferasas) bajo la influencia de una exposición crónica a ciertas drogas, hidrocarburos
policíclicos, insecticidas, etc.
 Dosis dependiente
 Tiempo dependiente(+ dosis, + tiempo, + inducción)

Question 23

INDUCCION METABOLICA - 2

Answer 23

 Requiere síntesis de novo de proteínas, acompañada de proliferación del R.E.L.
 Desaparece poco tiempo después de retirar el agente inductor.
 Inductores específicos generan tipos específicos de sistemas inducidos:
Tipo Fenobarbital(anticonvulsinante)
Tipo hidrocarburos policíclicos

Question 24

CONSECUENCIAS DE LA INDUCCION ENZIMATICA

Answer 24

 reducción de efectos (si actividad biológica es
limitada solo a la molécula madre)
 Incremento de efectos si los intermediarios
producidos son biológicamente activos.
 Incremento de toxicidad si los intermediarios
producidos son tóxicos y los mecanismos de
conjugación no incrementan en paralelo.
 Interacciones medicamentosas. Resistencia.
Tolerancia.

Question 25

INDUCCION METABOLICA - 4: AGENTES INDUCTORES

Answer 25

 fenobarbital
 hidrocarburos
policíclicos
 etanol
 DDT
 rifampicina
 fenitoina
 cumarinas
 fenilbutazona
 eucaliptol
 glutetimida
 tolbutamida
 barbituricos
 griseofulvina
 carbamazepin
 anticonceptivos orales

Question 26

INHIBICION DE P450

Answer 26

Provoca:
 mayores niveles del fármaco original
 prolongación de los efectos intrínsecos
 mayor incidencia de intoxicación medicamentosa
 La competencia de dos o más fármacos por el
sitio activo de una misma enzima puede
disminuir el metabolismo de uno de dichos
agentes, basado en las concentraciones
relativas de cada sustrato, y su afinidad por la
enzima.

Question 27

POLIMORFISMO GENETICO

Answer 27

Principal factor responsable de las diferencias observadas entre individuos que reciben los mismos medicamentos con fines terapéuticos.
 Ejemplo: N- acetilación :
 acetiladores lentos.
 acetiladores rápidos.

Question 28

Factores que afectan la Biotransformación

Answer 28

 Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)
 Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol)
 Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo,
8h; mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de
biotransformación también puede cambiar
 Raza (acetiladores rápidos y lentos de la
isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%
Británicos, 13%, Finlandeses 13%.
 Condición clínica o fisiológica
 Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)

Question 29

ESTADO FISIOLÓGICO: EDAD

Answer 29

En R.N.( prematuros ó a término) :
 Fase I están deprimidas, por falta de maduración de los sistemas.
 Inducción intraútero puede acelerar proceso de
maduración.
 Algunas reacciones Fase II están deprimidas:
Ej: conjugaciones con ác. glucurónico (hasta 2 años)
Ej. Sindrome niño gris por uso de Cloramfenicol.

Question 30

ESTADO FISIOLÓGICO: EDAD

Answer 30

En el anciano existe una reducida capacidad de metabolismo y eliminación de drogas por:
reducción del flujo sanguíneo hepático.
reducción de la masa hepática
output cardíaco reducido e hipoxia relativa
 Actividad enzimática está reducida a
predominio de las enzimas de Fase I.
 No se reporta disminución de glucuronidación
ni acetilación.
Fase1: reducida, fase 2: no reducida

Question 31

FACTORES AMBIENTALES

Answer 31

 nutricionales y dietéticos
 cambios hormonales(ej: variaciones diurnas de la
velocidad de hidroxilación de las hormonas
esteroidales)
 exposición a químicos y/o contaminantes industriales de variada naturaleza (inducción enzimática)
 drogas sociales
 xenobióticos administrados con propósitos
terapéuticos.

Question 32

DISMINUCION DEL METABOLISMO Y CONDICIONES PATOLOGICAS

Answer 32

El grado de disminución es proporcional al daño hepático.
 hepatitis
 hepatopatía alcohólca
 higado graso (esteatosis)
 cirrosis biliar
 hepatocarcinoma
UN HIGADO MALO, METABOLIZA MENOS.
Drogas asociadas a daño hepático:
 tolbutamida (antidiabético oral)
 diazepam (ansiolítico)
 morfina (antálgico, depresor respiratorio)
-Bloqueo beta adrenérgico, e insuficiencia cardíaca generan hipoxemia y disminuyen perfusión del área esplácnica y flujo hepático.
 Ej: medicamentos con alta razón de extracción
hepática: lidocaína, propranolol, verapamil y
amitriptilina
 Hipoxemia: Sindrome de distress respiratorio,
EPOC, edema agudo pulmonar e Insuficiencia
cardíaca congestiva.
 hiperbilirrubinemia y desnutrición en niños

Question 33

AUMENTO DEL METABOLISMO Y CONDICIONES PATOLOGICAS

Answer 33

 Hipertiroidismo
 Fiebre alta
 Uremia
 Injuria cardíaca

Question 34

Metabolismo y toxicidad celular

Answer 34

El riesgo de toxicidad celular aumenta con la acumulación de metabolitos intermedios

Question 35

Metabolismo normal del Paracetamol

Answer 35

Ambas vías de Fase I y de Fase II funcionan adecuadamente

 Se forman metabolitos no tóxicos hidrosolubles

Question 36

Metabolismo anormal del Paracetamol

Answer 36

Con dosis incrementadas se induce el P450 e
incrementan los productos de Fase I, que no pueden ser metabolizados a la misma velocidad por el mecanismo de Fase II.
 Se produce citotoxicidad hepática
Metabolitos acumuladso que no pueden recoger fase 2: causan necrosis hepática.