Fall 15:1

Question 1

Hur kan vi ha så många t-cells receptorer?

Answer 1

Vi föds med en mängd olika t-cellsreceptorer, flera miljoner
Men vi har totalt sett bara 21000 gener
Det finns inte plats i genomet att ha en specifik gen för varje

Lösning av GOD-problemet
Kroppen har löst detta genom att klippa och klistra olika gensegment
Det finns ett antal olika V-bitar, D-bitar och J-bitar

Question 2

Vad innebär t-cellers laddning?

Answer 2

Dubbel negativ
Dubbelnegativ syftar på avsaknad av CD4 och CD8 (dessa är ofta gamma/deltaceller)

Positiv
Dubbel positiv
Dubbelpositiv har både CD4 och CD8
Finns enbart i thymus kortex

Positiv
T-cell som har antingen CD4 eller CD8
Brukar skrivas som CD4+ t-cell eller CD8+ t-cell

Question 3

Vilka steg ger mogna t-celler?

Answer 3

Steg 1: Utveckling i benmärg
Prekursor blir till dubbelnegativ pro-t-cell

Steg 2: Utveckling i thymus: kortex (barken)
Dubbelnegativ blir till enkelpositiv t-cell
Test om den binder till MHC: ger CD4 eller CD8

Steg 3: Utveckling i thymus: medulla (märgen)
Test om den binder hårt eller löst till MHC

Steg 4: Utveckling i vävnader
Omogen enkelpositiv t-cell → Naiv mogen t-cell

Question 4

Vad händer i benmärgen?

Answer 4

Common lymphoid precursor (CLP) i benmärgen blir en dubbelnegativ pro-t-cell

Question 5

Vad händer i thymus kortex?

Answer 5

Dubbelnegativ Pro-T → Enkelpositiv t-cell (omgen t-cell)

Enkelpositiv på grund av att den antingen har CD4+ eller CD8+

Question 6

Vad testas i thymus kortex?

Answer 6

Binder TCR till MHC överhuvudtaget?

Om ja: går vidare till medullan (positiv selektion)
Binder t-cellen bäst till MHC klass II får den CD4 och blir det en t-hjälparcell
Binder t-cellen bäst till MHC klass I får den CD8 och blir det en cytotoxisk t-cell

Om nej: apoptos (varken positiv eller negativ selektion)

Question 7

Vad händer i thymus medulla?

Answer 7

Test 1
Binder TCR till MHC klass I eller II svagt eller hårt?
Om svagt: överlever och lämnar thymus som en naiv t-cell (positiv selektion)
Om hårt: apoptos (negativ selektion)

Inte binda för starkt till kroppsegna antigen
Vi vill inte har t-celler som binder för hårt till kroppsegna antigen efter det kan ge autoimmuna sjukdomar

Question 8

Hur utvecklas t-celler i perifera vävnader?

Answer 8

Omogen enkelpositiv t-cell → Naiv mogen t-cell

Question 9

Vad är skillnaden mellan MHC I och MHC II?

Answer 9

MHC klass 1
Finns på kroppens egna celler
Detta syftar till att alla kroppens egna celler kan bli infekterade och därmed bli en målcell för en cytotoxisk cell
Parar med CD8 = cytotoxisk cell

MHC klass II
Finns på APC
Syftar till att interagera med en t-hjälparceller för att kunna bilda antikroppar med hjälp av b-celler
MHC klass II omsluts av inaktiverade protein när den produceras
Syftet är att skydda klass II-molekylen från att binda in saker som finns inuti cellen
Vi vill ju att den bara ska reagera med en t-cellsreceptor
Parar med cd4 = thjälparceller

Question 10

Vad är en t-cellsreceptor?

Answer 10

TCR binder till MHC klass I eller klass II

TCR består av en heterodimer som byggs upp av en alfa- och en betakedja

Question 11

Vad är CD4 tceller?

Answer 11

Alla t-hjälparceller och regulatoriska t-celler har CD4
CD4 stabiliserar kontakten mellan t-cellen och APC (antigenpresenterande cell)
Sker med hjälp av MHC II

Question 12

Vad har t-hjälparceller för funktion?

Answer 12

Tillverka cytokiner
T-hjälparceller tillverkar även egna cytokiner

Makrofager
De gör att makrofager fagocyterar bättre

B-celler
T-hjälparceller har fått sitt namn ifrån att de hjälper b-celler till att göra isotyp-switch och därmed bilda antikroppar

Question 13

Hur aktiveras en naiv t-hjälparcell?

Answer 13

Det är tre signaler som krävs för att aktivera en t-hjälparcell

Signal 1: MHC klass II - TCR
Exempelvis, en dendritisk cell har MHC som visar upp en liten peptidbit av proteinet (antigenet), t-cellen binder till denna genom sin t-cell receptor

Signal 2: B7-CD28
Klassas som ko-stimulering

Signal 3: Cytokiner

Dessutom behövs adhesionsmolekyler för att hålla cellerna på plats
Adhesionsmolekylerna uttrycks på t-hjälparcellen när den blir antigenaktiverad

Question 14

Hur går första signalen till?

Answer 14

Antigenpresenterande cell (APC) känner igen antigen på patogen eller en del av en patogen
Tar sedan upp patogen genom fagocytos
Patogenen kapslas in i en fagosom med antingen en zipper- eller trigger-mekanism
Inuti APC bryts patogenen ner
Visar upp en bit peptid (processat antigen) på MHC I eller II
CD4 hjälper till att stabilisera

Question 15

Hur går andra signalen till?

Answer 15

Kostimulerande signal mellan T cellens CD28 och B7 på DC
Signal som ger aktivering av immunssystemet
Andra signalen svarar om det är en farlig mikrob eller inte
Känner igen mönster genom PAMP

Händelseförlopp:
PAMP (exempelvis LPS) binder in till toll-like receptor
PAMP och DAMP har inget med antigen att göra
Antigen eller peptider kan därmed aldrig ge B7-uttryck
PAMP och DAMP visar istället patogeners mönster
Detta ger NF-kappa-B
NF-kappa-B är en transkriptionsfaktor som ger DNA som leder till B7 sätter sig på cellmembranet på DC

Question 16

Hur går tredje signalen till?

Answer 16

Cytokiner i mikromiljön ger instruktion om vilken typ av T cell som ska aktiveras
T ex. IL12 ger ett TH1 svar , IL4 ger ett TH2 svar

Question 17

Hur sker deaktivering av t-hjälarceller?

Answer 17

Avstängning av t-hjälparceller sker med hjälp av CTLA-4
CTLA-4 binder också till B7 (på APC)
Detta konkurrerar därmed ut CD28 på t-hjälparcellen
Signalväg 2 blir därmed svag

CTLA-4 skickar även en hämmande signal till t-hjälparcellen som ger avstängning av immunsvar (se bromsande pilar ovan)
CTLA-4 tar bort B7 från APC

Question 18

Vad är CD8 klassade t-celler?

Answer 18

Alla cytotoxiska t-celler har CD8+

Cytotoxiska t-celler = t-mördarceller

Question 19

Hur agerar en cytotoxisk t-cell?

Answer 19

Mekanism 1
Granulerar granzymer, granulosyner och perforin
Perforin gör små hål i cellmembranet och bildar små porer
Det är genom dessa kanaler som granulan tar sig in
Granulan inducerar andra celler att gå i apoptos

Mekanism 2
Fas-ligan binder in till Fas
Detta inducerar apoptos

Question 20

Hur arbetar den cytotoxiska t-cellen?

Answer 20

Trots att cytotoxiska t-cellen arbetar snabbt är den noggrann
Den angriper enbart de som visar sig vara infekterade (visar antigen = se process nedan)
De andra hoppar den över
De blir inte heller påverkade

Question 21

Vem aktiverar den cytotoxiska t-cellen?

Answer 21

Kontakt med målcellen sker genom MHC klass I
Alla kroppens celler med cellkärna har MHC klass I

Antigen på MHC klass I
MHC I visar upp peptid (antigen) från patogenen som är inuti (exempelvis från virus)

En aktiverad cytotoxisk t-cell behöver inte kostimulering eller cytokiner från målcellen
Alla kroppsegna celler angrips direkt om de uttrycker främmande antigen

Question 22

Hur aktiveras natural killer celler till skillnad från cytotoxiska t-celler?

Answer 22

Binder inte till specifika antigen
NK-celler regleras av balansen mellan aktiverande och hämmande signaler

Hämmande signal: Killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR)
Virus och tumörceller nedreglerar MHC klass I för att skydda sig mot cytotoxiska t-celler
Brist på MHC klass I på kroppsegna celler blir ett tydligt tecken på infektion
KIR är en NK-receptor som binder till MHC klass I-molekyler
Om MHC klass I är närvarande får vi en hämmande signal av NK-celler
Om MHC klass I däremot inte är närvarande, eller i låg mängd, försvinner den hämmande signalen vilket aktiverar NK-cellen

Aktiverande signal: alarmmolekyler

Antikroppar kan märka ut målceller
NK-celler har Fc-receptorer
Dessa binder till antikroppar på den infekterade cellen