Fall 14:1 Flashcards
Vad är antikroppar?
Immunglobulin
Produceras av B-celler (aktiva B-celler kallas plasmaceller)
Vid infektion eller vaccination
Syftar till att verka mot främmande ämnen för kroppen, så kallade antigener
När antikroppar reagerar med antigen utlöses flera försvarsmekanismer
Vad har antikroppar för olika funktioner?
Neutralisering av mikrober och toxiner
Exempelvis vid salmonella får man toxiner från bakterier, men om man har antikroppar kan inte toxinerna binda in
Opsonering och fagocytering av mikrober Om en bakterie blivit täckta av antikroppar (socker) blir makrofagerna mycket sugna på att käka upp bakterien Detta kallas opsonisering Framförallt IgG är duktig på detta Genom Fc-receptorer
Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet
Med hjälp av Fc-receptorer
Komplementaktivering som ger Fagocytos av mikrober som har komplementfaktorer Genom receptorn C3b Inflammation Nedbrytning av mikrober
Vilka olika former finns av antikroppar?
IgA-klass
Finns framförallt i tarmen
Viktig för att hålla immunattacker mot bakteriefloran i tarmen i schack
IgD-klass
Förekommer i början när en b-cell aktiveras
IgE-klass
Viktigast i huden
Antikropp kopplad till svar mot parasiter
Extremt låga serumkoncentrationer
Antikropp kopplad till allergiska reaktioner
Som pollenallergiker har man massor av IgE i blodet
Björkpollens antigen binder till IgE och de går tillsammans till fc-receptorerna
Antigenbundet IgE frisätter histamin genom att korsbinda Fc-epsilon-receptorer på mastceller
Korsbinda = antigen binds upp av två antikroppar
Summa kardemumma: Det är den överdrivna förekomsten av antikroppar (IgE) i blodet som gör att man får en allergisk reaktion
En frisk person som har låg andel IgE i blodet gör att antigenet inte kan binda in
IgG-klass
Dominerande blodkropp i blodcirkulationen
Interagerar med Fc-gamma-receptor
IgM-klass
Första immunglobulinet i livet
Det är den som gör att andra sedan aktiveras
Hur kan vi ha så många olika antikroppar?
Reangeringen sker under utvecklingen från stamcell till b-cell i benmärgen
Genom att B-cellen kombinerar olika delar av DNA för att göra en antikroppskodande gen, fås en näst intill oändlig repertoir av möjliga specificiteter
Flera olika kombinationsmekanismer bidrar till den stora diversiteten hos antikroppar
De olika specificteternas uppkomst är OBEROENDE av det antigen (virus eller bakterie) de ska binda till
Hur utvecklas en b-cell från stamcell till en b-cell som utsöndrar antikroppar?
Mognad i benmärg
Helt oberoende av antigen: stamcell → omogen b-cell
Selektion i benmärgen
Interaktion med självantigen: omogen b-cell → mogen b-cell
Positiv selektion (indirekt selektion)
Om den binder svagt till självantigen → mogen b-cell som vandrar ut till blodcirkulationen
Negativ selektion
Om den binder för starkt till självantigen → apoptos
Mognad i lymfvävnaden
Interaktion med främmande antigen: Aktivering av mogna b- och t-hjälparceller
Hur sker mognaden av mogna b-celler i lymfvävnaden?
Mogen b-cell cirkulerar i blodet
I en tunn kapillärbädd kan b-cellen ta sig ut i vävnaden
Den går sedan till en lymfknuta
Den går vidare till lymfsystemet
Lymfsystemet tömmer sig sedan i thoracic duct
Detta dräneras sedan i blodet
Allt återupprepar sig tills:
***Aktivering av t-hjälparcellen i lymfnodens medulla
En dendritisk cell plockar upp sjukdomsalstrare, tuggar sönder den och sätter en bit av antigenet (carrier epitope) på sin MHC II-molekyl
Den dendritiska cellen åker sedan till lymfknutan där den presenterar antigenet för den naiva t-cellen
Antigenet aktiverar den naiva t-cellen
**Aktivering av b-cellen i follikel i någon lymfknuta i vävnaden
B-cellen tar upp ett likadant antigen
Antigenet kommer från
Afferenta lymfkärl
Små antigen tas upp direkt av follikeln genom kanaler i lymfknutan
Stora antigen från subkapsulära sinus måste först brytas ner av makrofager för att komma in i follikeln
Dendritiska celler från medullan
Stora antigen från medullan måste först brytas ner av dendritiska celler för att komma in i follikeln
B-cellen får konformation av sin antikropp och en linjär peptid (carrier epitope, en bit av antigenet) tar sig in i b-cellen
B-cellen sätter en del av antigenet på sitt MHC klass II komplex
***B-celler (från den primära follikeln) och T-hjälparceller (från medullan) får sedan signaler och vandrar mot varandra (t-cell zonen strax utanför follikeln)
B-cellen presenterar antigenen på MHC för t-cellen, framförallt i follikeln (germinalcentrat)
Om t-cellen tidigare aktiverats av samma antigen ger t-cellen positiv signal till b-cellen
Om produktion av antikroppar ska ske måste alltså b-cellen och t-cellen stött på samma främmande bakterie/ virus
Om det är en autogen (från den egna kroppen) berättar t-cellen att b-cellen inte behöver göra några antikroppar
Hur sker produktion av antikroppar i follikeln (germinalcentrat)?
Somatisk hypermutation = LIGHT ZONE
B-celler som delar sig muterar de delar av Ig-generna som kodar för den variabla delen av tunga och lätta kedjan
Test av b-cell = selektion = DARK ZONE
Därefter testas de av follikulära dendritiska celler (FDC) och follikulära T-hjälparceller (FTH) och endast de som har antikropp med hög affinitet kommer kunna få tag i antigen i konkurrens med andra B-celler
Överlevnadssignal
Efter presentation på MHC II för FTH får de överlevnadssignal och kan bli minnesceller
Vad är iso-type switch och när sker det?
- Isotype-switch i immunoglobulins tunga kedja
Iso-type switch sker efter att b-cellerna prolifererat och selekterats
Från början, innan b-celler och t-celler möts, uttrycker alla naiva B-celler IgM och IgD
Den byter sedan ut my mot gamma, alfa eller epsilon
Exempelvis om den byts ut mot epilison kommer det att ge IgE-antikroppar (se nedan)
IgM
Hur går isotyp-switch till?
IgM är den första isotyp en aktiverad B-cell börjar tillverka då Cµ sitter först i raden av generna som ger upphov till de olika isotyperna
Switchproteinerna fås genom DNA-splicing
I avsaknad av signaler från t-hjälparceller producerar B-cellen IgM
När antigen-aktiverade naiva B-celler träffar på t-hjälparceller signaler, exempelvis CD40L eller IL-4 (se bild nedan), kan B-cellerna anpassa den konstanta delen till erforderligt immunförsvar, det vill säga till andra Ig isotyper, exempelvis IgE (se bild nedan)
Det här beror på att stimuli initierar “germline” transkription genom Iε-Sε-Cε locus
De proximala C-generna tas bort i DNA-cirkeln vilket leder till rekombination av VDJ-exonerna med Cε generna
Resultatet blir att vi får ε-proteiner som sedan ger IgE antikroppar
Vad är det som styr åt vilket håll iso-type switchen går?
Olika signaler styr aktiveringen åt olika håll
Vilken isotyp det blir styrs av vilken patogen det är samt var aktiveringen av b-cellen sker
Exempelvis om aktivering av b-cellen sker i tarmen finns mycket mukosa som innehåller TGF-b → detta styr b-cellen till att bilda IgA
Vad ger utvecklingen av b-celler för utfall?
Plasmaceller
Stor cytoplasma
Ger stor sekretion av antikroppar
Extrem affinitet
Efter affinitetsmognad får vi b-celler som uttrycker antikroppar med extrem affinitet, exempelvis högaffinenta IgG
Specifikt uttryck av antikroppar
Efter isotype switch får vi plasmaceller som uttrycker specifikt antigen, exempelvis IgG
Minnes b-celler
Vid T-cellberoende B-cellssvar genereras minnes B-celler i germinala centra när somatiska hypermutationer (som ökar affiniteten för antigenet) och isotypswitch (från IgM till IgG, IgA eller IgE) har skett
Det finns två typer av minnesceller inom B-cellssystemet;
Plasmaceller i benmärgen
Samt reaktiva minnes B-celler
Sammanfattning En aktiverad b-cells utveckling i lymfnoden
B-celler aktiveras av t-hjälparcellernas signaler
De migrerar till germinalcentra (lymfnodernas folliklar)
B-cellerna prolifererar i “the dark zone”
B-cellerna muterar, affinitetsmognar och det sker även test av antikropparnas affinitet i “the light zone”
Det sker sedan isotype-switch i “the light zone”
De celler som överlever testet går ur follikeln och blir antingen:
Memory b-celler
Finns i blodet redo för en infektion
Eller plasmaceller
Stor cytoplasma → stor produktion av antikroppar
Hur skiljer sig första infektionstillfället från andra infektionstillfället?
Första infektionstillfället
Färre antikroppar (mindre respons på patogen)
IgM är större än IgG
Mer variabel
Efter första infektionstillfället
Minnesfunktionen utvecklas vid både T- och B-cellssvar och kvarstår under hela livet
Aktiveringströskeln för minnesceller är betydligt lägre än för naiva lymfocyter, vilket förklarar det snabba svaret vid en reinfektion
Minnescellerna ger en steady-state av antalet antikroppar efter att immunförsvaret ”vunnit” över patogenen
Andra infektionstillfället
Fler antikroppar (högre respons på patogen)
Relativt högre utsöndring av IgG, och under vissa förhållanden: IgA eller IgE
Högre genomsnittsaffinitet
För att få svar av t-celler behöver man bara små peptider
Minnescellerna har lägre aktiveringströskel
Detta ger ett snabbt svar på infektion som dessutom är effektivare eftersom isotypswitch och affinitetsmognad redan skett
Dock inleds ett nytt immunsvar där ytterligare affinitetsmognad sker
Minnescellerna efter den andra utsättningen av patogenen blir ännu bättre än de första (dubbel affinitetsmognad)
Fler minnesceller bildas vid andra tillfället för att bättre klara av en eventuell tredje utsättning för patogenen
Dock gäller detta inte om det sekundära immunsvaret sker för tätt inpå det första immunsvaret
Eftersom inte tillräckligt med minnesceller bildats efter första immuniseringen
Varför blir antikropparna bättre efter första infektionstillfället?
Det här beror på att antikropparna har genomgått selektionsprocessen under första infektionstillfället
Selektionsprocess som innebär affinitetsmognad och isotypswitch
Detta ger högaffinenta IgG-antikroppar
Man får snabbare respons andra gången
Det beror på att man inte behöver hålla på med switch och somatisk hypermutation utan immunförsvaret kan gå igång direkt
Vilka är de tre faserna i immuncellernas svar?
Expansionsfas
Under bekämpningen av patogenen när antalet immunceller (och antikroppar) ökar
Kontraktionsfas
När immunförsvaret bekämpat patogenen så sjunker antalet immunceller (och antikroppar)
Minnesfasen
När minnes- och plasmacellerna hålls i ett visst antal
Detta ger en steady-state av produktion av antikroppar för att ha ett försvar redo om patogenen åter träffas på
