Fall 11 - IBD

Question 1

Pat med buksmärta höger fossa - startar efter måltid. Problem med uppblåsthet och tömmer tarmen oftare än vanligt med lösare konsistens. Viktnedgång. Progredierande (ökande) symtom. Nattliga symtom. Feberkänsla.

Provsvar (man);
Lågt Hb (117)
Svagt lågt MCV (79)
Svagt lågt MCH (26)
Svagt lågt MCHC (313)
Högt TPK (437)
Förhöjt CRP (31)
Lågt Albumin (31)
Högt f-calprotectin (450)

Vad säger provsvaren?

Answer 1

Mikrocytär anemi (låga MCV-värden = små erytrocyter)

Tecken på kronisk inflammation (TPK förhöjt) som är belägen i tarmen (calprotectiin förhöjt)

Sammantaget; misstanke om inflammatorisk tarmsjukdom.

Question 2

Patient har misstänkt inflammatorisk tarmsjukdom. Hur vill du gå vidare?

Answer 2

Koloskopi (Endoskopi) med biopsitagning

Question 3

Koloskopiundersökning pat med misstänkt IBD;

• Trång lumen i terminala ileum
• Slemhinna inflammerad ca 15 cm, sedan följer 20 cm som går att inspektera
• I cekum syns aftösa sår och fläckvis inflammation
• Resterande colon ser normal ut

Vilken IBD bör man misstänka?

Answer 3

Mb Crohns pga. aftösa sår, engagemang av terminala ileum

Question 4

Pat med Mb Crohn svarar dåligt på kortison, och vill opereras. Först görs en MR av tunntarmen. Varför gör man en MR på tunntarmen?

Answer 4

Vid Crohns sjukdom kan tunntarmen vara segmentellt angripen (skiped lesions), och därför kan man inte operera efter koloskopi (endoskopi). Ytterligare avsnitt som man inte kommer åt med skopi.

Detta problem kommer man runt om man undersöker preoperativt med MR

Question 5

Vid Crohns är TNF ofta förhöjt till en följd av patologisk aktivering av immunsystemet, antagligen orsakad av intestinala bakterie.

Beskriv vilka mekanismer som i en frisk individ gör att kommensaler (tarmflora) inte leder till immunaktivering och som kan tänkas ha fallerat hos en Crohn-patient

Answer 5

1. Mutationer i gener som;
   - Styr defensiner (exempelvis NOD)
   - Uttrycker muciner
   - Påverkar funktion hos proteiner som reglerar epitelcellslagrets genomsläpplighet
2. Ökad aktivering av tarmepitelceller som vanligtvis har nedreglerad immunaktivering framförallt på lumenala sidan
3. Fallerad oral toleransutveckling med styrning av immunsvar mot IgG istället för IgA

Question 6

När tarmändar från ileum och kolon ascendens åter syddes samman (anastomoserades) efter resektion användes en så kallad seromuskulär teknik. Som namnet inbegrips två av tarmväggens lager i själva suturen, men inte det tredje. Vad heter det lagret?

Answer 6

Det lager som ej inbegrips i suturen är mukosan

Question 7

Ileocekalsektatet blev föremål för mikroskopisk undersökning varvid Crohns ställdes. Den byggde på en kombination av mikroskopiska fynd varav två fanns avbildade nedan. Vad är typiska mikroskopisk fynd vid Crohns?

Answer 7

Granulom

Jätteceller

Question 8

Pat söker för frekvent lös avföring, buksmärta.

Uppgifter att komplettera anamnes med?

Answer 8

Rökare?

Debut?

Personer i omgivningen med liknande besvär?

Utlandsvistelse? Restaurang?

Ändrat kost nyligen?

Uppblåst?

Gasig?

Blod i faeces?

Feber?

Viktförändringar?

Question 9

Pat söker för frekvent lös avföring, buksmärta.

• Aldrig rökt
• Ingen aning i omgivningen
• Inte varit utomlands
• Gasig/ uppblåst
• Blod i avföring

Möjliga differentialdiagnoser?
Ytterligare undersökning för att stärka misstanke?

Answer 9

Överväger IBD med tanke på blodblandad diarré

På vårdcentral vill vi göra koloskopi

Question 10

Pat söker för frekvent lös avföring, buksmärta.
Koloskopisvar:
- Svullen, rodnad slemhinna med kontaktblödning
- Homogen och kontinuerliga patologiska förändringar lokaliserade till rektum, sigmoideum och descendens medan övriga delar av tarmslemhinnan har normalt utseende

Hur kan man med koloskopi skilja på om det är ulcerös kolit eller Crohns sjukdom?

Answer 10

Crohn skulle kunna ha ett utseende som är likt en distal ulcerös kolit både till utseende och lokalisation

I en del fall är de två diagnoserna omöjliga att skilja åt, även histologiskt (så kallad obestämbar kolit)

Histologin på tarmbiopsierna kan vara till hjälp

Question 11

Vid koloskopi av IBD-patient togs även biopsi. Beskriv fyra histologiska förändringar som man vanligen ser vid ulcerös colit

Answer 11

Transmucosalt kroniskt (lymfocyter)

Akut (neutrofila och eosinofila granulocyter) infiltrat

Basal plasmocytos

Kryptiteter och kryptabscesser (neutrofiler i epitelet)

Kryptdestruktion med korta och grenade kryptor

Question 12

Patient har järnbristanemi och det är vanligt vid ulcerös kolit. Beskriv mekanismerna för upptag av hem-järn (kött) respektive icke-hemjärn, och hur det regleras?

Answer 12

Hemjärn åker “räkmacka” från tarmlumen till tarmepitelet. Inuti epitelet omvandlas hem till fe2+

Icke-hemjärn (Fe3+) måste däremot omvandlas till fe2+ med hjälp av järnreduktas. Fe2+ kan sedan transporteras mha DMT1 från lumen till epitelet

Question 13

På vilket sätt bidrar tarminflammation vid ulcerös kolit till järnbrist och uppkomst av anemi?

Answer 13

Tarminflammation vid UC leder till förlust av järn genom framförallt blödning, men även genom sämre upptag av järn i tunntarm till följd av ökat hepcidin (hepcidin blockerar ferroportin som transporterar järn från tarmepitel till blodbanan)

Därför rekomenderas i första hand intravenös tillförsel av järn vid järnbristanemi vid IBD

Question 14

Beskriv predinisolons antiinflammatoriska verkningsmekanism

Answer 14

Kortison => transkription antiinflammatoriska gener och hämmad transkription av proinflammatoriska gener

Question 15

Tidigare IBS-pat kommer in med feber, buksmärta och vattniga diarréer. Sannolika diagnoser misstänker du att pat drabbats av?

Answer 15

Misstänker viral eller bakteriell gastroenterit, men kan ej utesluta inflammatorisk tarmsjukdom

Question 16

Tidigare IBS-pat kommer in med feber, buksmärta och vattniga diarréer. Insjuknat för 4 veckor sedan med lös avföring. Ingen utlandsvistelse. Ca 3-8 diarréer per dag. Magknip som släpper efter toalettbesök. Feber till och från. Kallsvettig.

Troligtvis bakteriell infektion på grund av lång anamnes. Pat. har adipös buk. Mjuk men diffust öm buk i höger och vänster fossa.

Vilka prover/ analyser vill man ta?

Answer 16

Hb
LPK
CRP
Natrium 
Kalium 
Kreatin
Bilirubin
Pankreasamylas
ALP
ALAT
yGT

Fullständig faecesdiagnostik

• Salmonella
• Shigella
• Campylobacter
• Yersinia
• EHEC
• Rotavirus
• Adenovirus
• Cryptosporidium
• Entamöba
• Giardia

Radiologisk undersökning

Question 17

Pat. med misstänkt bakteriell gastroenterit. Vilken radiologisk undersökning vill man göra?

Answer 17

Datortomografi, bättre än ultraljud generellt

Men finns undantag där ultraljud är bättre:

• Hos unga patienter där man vill undvika strålning
• Smal patient med låg fettmängd = försvårar DT
• Vid fokal frågeställning
• Fet personer försvårar ultraljud

Magnetresonans är även ett alternativ, men dålig tillgång i akuta skedet = mindre etablerad metod vid akut bukfrågeställning

Kan alltid göra ultraljud och magnetresonans efter avvikande fynd vid DT

Question 18

Inflammatoriskt tillstånd i höger fossa som vid en måttlig till svår terminalt ileit. Oretad appendix. Inga tecken på colit. Noteras inga divertiklar. Resterande parenkymatösa organ är utan anmarkning.

Vad misstänker du är orsaken till terminal ileit?

Answer 18

Crohns sjukdom (eller infektion)

Question 19

Hur kännetecknas Crohns sjukdom avseende utbredning?

Answer 19

Vid Crohns sjukdom kan hela mag- tarmkanalen, från munhåla till anus, vara påverkad

Ofta föreligger diskontinuerlig utbredning där det finns områden med frisk slemhinna (skipped lesions) mellan inflammerade segment

Question 20

Hur kännetecknas Crohns sjukdom avseende makroskopisk bild?

Answer 20

Den endoskopiska bilden varierar alltifrån enstaka aftösa sår till längsgående sår, gatstensmönster eller strikturer

Question 21

Hur kännetecknas Crohns sjukdom avseende och mikroskopisk bild?

Answer 21

Histologiskt noterar man ofta fokal lymfocytär infiltration, lymfoida sår, granulom (50-70% av preparaten) och histocytär cellproliferation. Crohns sjukdom kan även ge besvär med fissurer, fistlar och abscesser

Question 22

Vilken undersökning vill man göra för att komma närmare en definitiv diagnos?

Answer 22

Koloskopi

Question 23

Under koloskopin kommer man åt den mest distala delen av ileum och man kan i koloskopistens anteckningar läsa:

“I de mest distala 15 cm av ileum ses aftösa sår samt djupa längsgående med fibrinbeläggning”

Hur vill man behandla denna Crohn-pat?

Answer 23

Glukokortikoider (Betapred) samt lågmolekylärt heparin (Innohep)

Question 24

Pat med misstänkt Crohn behandlas med glukokortikoider, stiger i CRP och faecesodling visar tillväxt av Yersinia entercolitica. Resonera kring varför pat försämras efter behandling med högdos glukokortikoider?

Answer 24

Om det hade varit en inflammatorisk tarmsjukdom borde patienten blivit bättre av behandling med glukokortikoider.

Att pat inte har svarat kan vara tecken på att Yersiniainfektionen blivit sämre i närvaro av ett antiinflammatoriskt läkemedel => därmed sätter man ut glukokortikoider

Question 25

Vanligen behandlas ej Yersiniapatienter med antibiotika, men i detta fall, i och med kraftiga symtom och kliniska fynd sätts antibiotika in som per oral behandling under 2 veckor. Pat skrivs hem efter att CRP och febern börjat sjunka och hon kan äta. Diarréerna förbättras även.

4 veckor senare kommer pat åter till mottagningen och mår sämre. Under antibiotikakuren mådde pat väl, och även 2-3 dagar efter avslutad kur, och hade då varken diarréer, buksmärt, feber eller illamående. Pat insjuknade kort därefter med vattenrika diarréer igen utan feber och illamående?

Answer 25

Misstanke om clostridium difficile-infektion efter första antibiotikakur. Clostridium difficile kan orsaka diarréer när den vanliga tarmfloran slås ut.

Utred närvaro av C. difficile i avföring

Question 26

Vilka två exotoxiner driver Clostridiums patogenes, och vilken funktion har de?

Answer 26

Toxin A (TcdA) = enterotoxin som orsakar colit => underlättar för Toxin B (TcdB), ett potent cytotoxin att komma in i cellen.

Båda toxinerna stimulerar cytokinfrisättning från monocyterna vilket leder till inflammation och diarré.

Question 27

Vilken typ av bakterie är clostridium difficile?

Answer 27

C. difficile är en grampositiv sporbildande bakterie

Question 28

Ulcerös colit kännetecknas av störd barriärfunktion. När tarmepitelets integritet förstörs exponeras epitelceller och underliggande vävnad för “pattern (microbes) associated patterns” (PAMPs), dvs. strukturer som är specifika för bakterier eller andra patogener

Beskriv i detalj hur en ökad exponering för PAMPs under tarmepitelet bidrar till den inflammatoriska processen i tarmen vid UC

Answer 28

PAMPs är ligander till TLR som vid aktivering dimeriserar, rekryterar adaptorproteiner, triggar kinaskaskad som leder till att NF-kappaB translokerar till cellkärnan och aktiverar transkription av cytokiner och kemokiner

Dessa frisätts och leder till en aktivering/ rekrytering av inflammatoriska celler såsom neutrofila granulocyter, monocyter och mastceller

Question 29

Ange och beskriv i detalj minst tre mekanismer som i en frisk individ bidrar till att förhindra bakterierna i tarmen från att aktivera en inflammation

Answer 29

1. Själva epitelet, mucus & defensiner
2. Mindre benägenhet hos leukocyter i lamina propria att reagera på bakterier
3. IgA som binder up bakterier i lumen

Question 30

Ont i magen

Avföring lös

Tömmer tarmen 6-7 ggr per dag och 1-2 ggr på natten

Inte varit utomlands

Smärta kommer i samband med födointag

Uppspänd och gasig i buken

Tar NSAID

Har ankyloserande spondylit

Ange två sannolika orsaker till patientens besvär

Answer 30

Inflammatorisk tarmsjukdom och gastroenterit

Question 31

Ont i magen

Avföring lös

Tömmer tarmen 6-7 ggr per dag och 1-2 ggr på natten

Inte varit utomlands

Smärta kommer i samband med födointag

Uppspänd och gasig i buken

Tar NSAID

Har ankyloserande spondylit

Får följande provsvar;

• Högt CRP
• Hög SR
• Högt F-kalprotektin
• F-Hb = positiv
• Fecesdiagnostik = negativ

Hur bedömmer du patientens prover i förhållande till anamnesen?

Answer 31

Smygande debut med diarré och färskt blod i avföringen + neg. fecesdiagnostik + samsjuklighet med ankyloserande spondylit

NSAID ökar risk för IBD

F-kalprotektin = kan tala för inflammatoriskt tillstånd i tarmen

Sammantaget:
- Stark misstanke om IBD

Question 32

Vad kan man efter substansnamnet på läkemedlet, infliximab, säga om dess sammansättning?

Answer 32

Biologiska läkemedel som har ändelsen ximab = chimära antikroppar

Chimära antikroppar = högst 25% icke-humant innehåll (resten är ofta mus)

Question 33

Hur finns TNF bundet i blodbanan?

Answer 33

1. Fritt i blodbanan

eller

2. Cellbundet

eller

3. Bunder till sina receptorer p55 respektive p75

Question 34

Hur förväntar du att infliximab påverkar fritt respektive cellbundet TNF?

Answer 34

Infliximab binder och neutraliserar såväl fritt TNF som cellbundet

Den senare effekten (cellbundet) är sannolikt betydelsefull vid inflammatorisk tarmsjukdom

Question 35

Vilka celler innehåller F-kalprotektin?

Answer 35

Kalprotektin finns framförallt i neutrofila granulocyter och monocyter men även i tidiga stadier av makrofager

Question 36

Vad är kalprotektinets biologiska roll?

Answer 36

Kalprotektin har en antimikrobiell effekt via flera mekanismer:

• Hämning av zinkberoende enzym
• Kemotaxi
• Gynnar fagocytos
• Inhiberar flera metalloproteinaser
• Inducerar apoptos i cellkulturer

Question 37

Misstänkt IBD eller gastroenterit, vilket diagnostiskt värde har förhöjt F-kalprotektin?

Answer 37

Vid inflammatoriska sjukdomstillstånd i gastrointestinalkanalen, där neutrofila leukocyter deltar i den lokala processen frisätts kalprotektin till tarmlumen

Kalprotektin är således inte specifikt för något enstaka sjukdomstillstånd, utan fekal utsöndring ses förutom vid IBD även vid exempelvis infektiös gastroenterit, divertikulit och tumörsjukdom

Analysen är viktig för fortsatt utredning men räcker inte för diagnos

Question 38

Patienten har mer än tre diarréer per dag och haft det i mer än 4 veckor.

Uppfyller det definitionen av kronisk diarrée?

Answer 38

Ja

Ja då kronisk diarré definieras som ≥ 3 defekationer / dag med en varaktighet ≥ 2- 4 veckor där man oftast pratar om en daglig vikt av faeces mer än 200 g

Question 39

Vilka olika typer av diarréer kan ge kronisk diarré?

Answer 39

Osmotisk diarré

Sekretorisk diarré

Övriga:

• Inflammatorisk diarré
• Motilitetsdiarré
• Malabsorptionsdiarré

Question 40

Vad är den patofysiologiska mekanismen bakom osmotisk diarré?

Answer 40

Osmotisk diarré:
- Icke-absorberbara substanser hindrar vätskeresorptionen från lumen till blodbanan då tarminnehållet ska spädas ut till samma osmotiska koncentration som blodbanan

Question 41

Vad är den patofysiologiska mekanismen bakom sekretorisk diarré?

Answer 41

Sekretorisk diarré:
- Nettosekretionen av anioner (klorid eller bikarbonat) eller kalium eller utebliven nettoresorption av natrium = därmed mer vätska som stannar kvar i lumen

Question 42

Vad är den patofysiologiska mekanismerna bakom; inflammatorisk, motilitets- och malabsorptionsdiarré?

Answer 42

Inflammatorisk diarré
- Exudation och bristande absorption pga. skadad slemhinna

Motilitetsdiarré
- Snabb transit genom tarmkanalen innan vätskan hinner absorberas pga kort kontakt med slemhinnan

Malabsorptionsdiarré
- Dåligt upptag av näringsämnen och vätska pga. minskad yta (maldigestion)

Question 43

Misstänkt IBD-patient eller gastroeneterit

• Normal koloskopi
• Högt F-kalprotektin
• Neg. avföringsodlingar
• Rökare
• Icke-blodiga diarréer
• Man, 32 år
• Neg. serologi transglutaminas

Diskutera/ motivera utförligt för varje tänkbar diagnos

Answer 43

Stegrad F-kalprotektin talar för tarminflammation, men ej tarminfektion pga. normala avföringsodlingar
- IBD misstänks därav

Ulcerös colit mindre sannolikt pga. normal koloskopi

Rökningsanamnes och icke-blodiga diarréer talar för Mb Crohn

Mikroskopisk kolit är mindre sannolikt pga. kön och ålder (drabbar äldre kvinnor)

Gallsaltsmalabsorption och (post infektiös) IBS passar ej med förhöjt F-kalprotektin

Celiaki ej troligt pga. neg. serologi (för celiakipatienter är serologin pos. i 90% av fallen)

Question 44

Patient med misstänkt IBD med normal koloskopi. Vad är nästa steg i utredning för att komma närmare till diagnosen?

Answer 44

Koloskopi med intubation av terminala ileum för att skilja mellan Ulcerös colit och Crohns

samt MR tunntarm

Question 45

Vad skiljer generellt histopatologiskt en frisk kolon från en Crohn-patient?

Nämn förändringar förknippade med Crohns

Answer 45

1. Områden av kronisk inflammation, innefattande ökade plasmaceller och lymfocyter i lamina propria, i association med kronisk arkitektonisk distorsion med ojämn, mild till svår, neutrofil inflammation, inklusive neutrofil cryptit, cryptabscesser eller erosioner/ sår
2. Skipped lesions innefattande fokala, ojämna erosioner eller sår, vertikala sprickor, och fistlar
   - Olika biopsier från samma nivå i tjocktarmen har varierande mikroskopiska rön
3. Transmural inflammation med flera lymfoida aggregat
4. Granulom
5. Submukosal fibros och neuromuskulär hyperplasi av submukosa

Question 46

Nämn läkemedelskategorier som kan ges vid IBD:

Answer 46

Steroider

TNFa-hämmare

Integrinhämmare

Immunmodulerande (Methotrexat, Azathioprine)

5-aminosalicylsyra (5-ASA)

Question 47

Beskriv hur glukokortikosteroider fungerar

Answer 47

1. Glukokortikoider förmedlar deras antiinflammatoriska effekt genom passivt transport in i målceller där bindning av den intracellulära glukokortikoidreceptorn (GR) sker
2. Detta möjliggör bildningen av en homodimer av två aktiverade GRs som transporteras in i målcellens kärna.
3. Effekten är beroende av GR-medierad transkriptionsreglering som tex hämning av promotorregionerna av gener som kallas för glucocorticoid response elements (GREs) såsom kärnfaktor kappaB (NF-B) och aktivatorprotein-1 (AP-1) som är potenta transkriptionsfaktorer för många proinflammatoriska cytokiner och vidhäftningsgener.
4. Nettoeffekten av aktivering av GR i ffa T-lymfocyter främjar vanligtvis apoptos och upplösning av inflammation.

Question 48

Beskriv hur integrinhämmare fungerar

Answer 48

1. Integrinhämmare är en humaniserade monoklonala antikroppar som binder till α4β7- integrinet, vilket uttrycks specifikt på ytan av en subgrupp av T-lymfokyter som är adresserade till att vandra ut i mag-tarmvävnaden och som visat sig ha betydelse för den inflammatoriska processen vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
2. Bindningen av α4β7 till tarmslemhinnans MAdCAM- 1 hämmas. MAdCAM-1 uttrycks företrädesvis på blodkärl i mag- och tarmkanalen varför vedolizumab åstadkommer en selektiv dämpning av immunförsvaret begränsad till mag-tarmkanalen
3. Genom att hämma α4β7 kan vedolizumab begränsa förmågan hos dessa vita blodkroppar att infiltrera tarmvävnaden.

Question 49

Beskriv vilka mekanismer som förebygger aktiveringen av tarmens immunsystem mot de mikrobiota som finns i symbios hos oss friska människor

Answer 49

1. Mucus och antimikrobiella peptider
2. Epitelcellslagret kontinuitet
3. Innate-receptorer för bakteriella PAMPs uttrycks i cytoplasman och på basolaterala membran
4. Dendritiska celler i lamina propria uttrycker mindre TLR så APC i tarmen är mindre alerta
5. Övervägande antikroppsproduktion i tarmen utgörs av IgA som bidrar till immunexklusion genom att inhibera bakteriell kolonisering samt penetration av toxiska antigener via epitelcellerna. IgA aktiverar inte komplement till den klassiska vägen. IgA-innehållande komplex kan inhibera neutrofil-, monocyt- och eosinofilrekrytering till vävnaden (framförallt genom att förhindra IgG att göra detta)

Question 50

Beskriv Crohns extraintestinala manifestationer (utanför magtarmkanalen)

Answer 50

Ögonmanifestationer

• Irit
• Episklerit
• Uveit

Hud

• Pyoderma gangrenosum
• Erytema nodosum

Aftösa sår i munhålan

Ledbesvär (enteropatisk artrit)

• Perifer artrit
• Ledsmärta
• Axial artrit

Även:

• Kololithisis nefrolithiasis
• Amyloidos
• PSC

Question 51

Vad är första steg i behandlingen av IBD?

Answer 51

Prednisolon (steroider)

Question 52

Vilken är den långsiktiga underhållsbehandlingen av IBD?

Answer 52

Axatioprin (AZA) = inhiberar purine-syntes i DNA/ RNA till beståndsdelar av vita blodkroppar

Question 53

Salazopyrin (sulfasalacin) används vid IBD då patienten har ledsmärta

Beskriv Salazopyrinets farmakokinetiska egenskaper som ger både en lokal antiinflammatorisk effekt i tarmen, samt en systemisk inflammatorisk effekt?

Answer 53

Patienter med IBD och samtidiga ledbesvär är ofta hjälpta av sulfasalacin till skilland från sulfafria 5-ASA-preparaten pga en mer systemisk absorption

Vid peroral tillförsel sker en partiell absorption (ca 20% av given dos) i tunntarmen med efterföljande utsöndring via enterohepatisk cirkulation.

Sulfasalazin spjälkas av tarmbakterierna i kolonlumen till två huvudmetaboliter: sulfapyridin och mesalazin (5-ASA)

Sammanfattning:
Huvudsakliga fördelen gentemot andra 5-ASA preparat är en högre absorption i tarmen och systemisk tillgänglighet lederna till fromma

Question 54

Genom vilka mekanismer uppnår sulfasalazin sin antiinflammatoriska effekt i tarmen?

Answer 54

Sulfapyridin absorberas snabbt, metaboliseras delvis i levern (till inaktivt acetylsulfapyridin och utsöndras huvudsakligen som sådan i urinen)

Den huvudsakliga effekten av sulfasalazintillförsel anses vara en antiinflammatorisk verkan av lokalt frisatt mesalazin som:

1. Inhiberar cyklooxygenas- och lipoxygenasenzymer i arakidonsyrametabolism och därigenom förhindrar bildningen av proinflammatoriska prostaglandiner och leukotriener
2. Genuttryck PPAR-gamma- receptor är nedsatt vid IBD. 5-ASA inducerar utrycket av PPAR-gamma receptorn och därmed utrycket av dess målgener. 5-ASA samtidigt undertrycker det aktiveringen av cytokin NFkB och Toll liknande receptorer (TLRs)
3. 5-ASA är en potent fri radikal scavenger och antioxidant vid de koncentrationer som uppnås inom tarmslemhinnan
4. Minskning av leukocytadhesion som tycks förmedlas via hämning av enzymet amino- imidazolecarboxamidoribonucleotide (AICAR) transformylas. Detta leder till ackumulering av AICAR, vilket resulterar i en ökning av adenosin frisättning vid inflammerade ställen . Adenosin reducerar lokal inflammation genom att inhibera leukocytadhesion till endotelceller.
5. Det föreligger en immunosuppressiv effekt genom hämning av lymfocyt- och granulocytmetabolismen såväl som hämning av olika enzymsystem via alla tre komponenterna (sulfasalazin, sulfapyridin, mesalazin).
6. Möjligen kan också den bakteriostatiska aktiviteten av bildat sulfapyridin ha klinisk effekt.

Question 55

Redogör för olika faktorer och deras eventuella samspel som kan förklara uppkomst av IBD

Answer 55

1. Genetisk predisposition. Crohns-patienter uppvisar t.ex. polymorfier i gener som kodar för:
   - Mukusproteiner
   - Proteiner som reglerar epitelcellagrets genomsläpplighet
   - Proteiner som reglerar defensiner och cytokinproduktion, t.ex. NOD
2. Immun-defekter
   - IBD-patienter har lägre nivåer av Treg i cirkulation och en ansamling
   av Treg i mukosan.
3. Miljö faktorer.
   - T.ex. att man behöver bakterie för att få inflammation som IBD
   - Även koppling till rökning och försämring i Crohns och skydd vid UC