Fall 10 - Ulcus

Question 1

Varför är avföring svart?

Answer 1

Svart avföring = tecken på blod i avföring

Orsaken är att hemoglobinet under passage hinner metaboliseras av intestinala enzym och bakterier. Bland annat bildas hemin, som har en mörk färg till skillnad från hem.

Hos de flesta är blödningskällan lokalserad till övre GI-kanalen.
Ett sänkt p-Hb och positivt F-Hb bekräftar misstanke

Question 2

Vad är nästa steg vid svart avföring i samband med sänkt p-Hb och positivt F-Hb?

Answer 2

Gastroskopi (esofagogastoduodenoskopi)

Question 3

Vad är en typisk anamnes vid ulcus duodeni?

Answer 3

De vanligaste orsakerna till sår i ventrikeln och duodenum är H.pylori och intag av NSAID/ASA.

Rökare löper risk av komplikationer till ulcussjukdom och sår läker sämre

Question 4

Makroskopiskt utseende av slemhinnan i Corpus?

Answer 4

Slemhinnan i corpus ventriculi visar plicae gastricae, vilka huvudsakligen löper i längdgående riktning.

Question 5

Mikroskopiskt utseende av slemhinnan i Corpus? Vilka celler finns och vad är deras huvudsakliga funktion?

Answer 5

Mikroskopiskt ses fina utbuktningar av epitel(plicae villosae) mellan körtelmynningarna (foveolae gastricae).
Epitelet är enkelskiktat cylindriskt.

Ytligast i körtelmynningarna finns slemproducerande celler(mukösa neck cells) och djupare ses stamceller, ECL-celler(histamin), parietalceller(Saltsyra och IF) samt huvudceller(utsöndrar pepsinogen).

Question 6

Vilka substanser stimulerar parietalcellen till att utsöndra saltsyra?

Answer 6

Acetylkolin från vagala nervändar

Gastrin från G -celler

Histamin från ECL-celler

Acetylkolin och gastrin stimulerar också salsyrasekretionen indirekt genom att stimulera
frisättning av histamin.

Question 7

Vad händer med parietalcellen när den stimuleras?

Answer 7

1. När parietalcellen stimuleras sker ett rearrangemang av cytoskelettet varvid de tubulovesikulära membranen med H-K pumparna(H+-K+ ATPase) sammansmälter med de kanalikulära membranen.
2. Detta innebär att parietalcellens apikala yta ökar påtagligt.
3. Pumpen utsöndrar vätejoner till lumen i utbyte mot kaliumjoner. Vätejonerna intracellulärt bildas genom att enzymet kolsyraanhydras omvandlar koldioxid och vatten till vätejoner och bikarbonatjoner
4. Bikarbonatjonerna utsöndras basalt via en särskild pump i utbyte mot kloridjoner.
5. Kaliumjonerna transporteras igen till lumen via kaliumkanaler.
6. Intacellulära kloridjoner utsöndras till lumen via kloridkanaler
7. Nettoutsöndringen blir således saltsyra(HCL).

Question 8

Hur påverkar acetylkolin parietalcellen?

Answer 8

HCl-prod går upp genom aktivering av parietalcellen

1. Acetylkolin från vagala nervändar i corpus binder murkarinreceptorer (M3) på parietalcellernas
   basolaterala yta
2. Dessa receptorer är kopplade till ett GTP-bindande protein(Ga) som aktiverar
   fosfoslipase C.
3. Härvid klyvs PIP2 till DAG och IP23
   4a. DAG aktiverar PKC –> aktivering parietalcell
   4b. IP3 medför att kalcium frisätts från ER varvid calmodulinberoende protein kinase aktiveras –> aktivering parietalcell

Question 9

Hur påverkar gastrin parietalcellen?

Answer 9

HCl-prod går upp genom aktivering av parietalcellen

Gastrin från G -celler i antrum och duodenum binder CCK-receptorer på parietalcellerna varvid samma intracellulära process som vid acetylkolininbindning aktiveras

Question 10

Hur påverkar histamin parietalcellen?

Answer 10

HCl-prod går upp genom aktivering av parietalcellen

1. Histamin från ECL-celler och sannolikt också från mastceller i lamina propria binder H2receptorer
2. Ett GTP-bindande protein aktiveras och adenylyl cyclase och cAMP bildas - vilka aktiverar PKA som fosforylerar parietalcellspecifika proteinet som HK ATPase.

Question 11

Vilka förändringar ses histologiskt i magsäcken vid kronisk infektion med H.pylori?

Answer 11

Kronisk gastrit (främst) i antrum:

Inflammatoriskt infiltrat i lamina propria

Lymfoida aggregat med några germinalcentra

I regel ses också tecken till ökad epitelregeneration i form av ökad mitosfrekvens, varvid cellerna uppvisar förstorade hyperkromatiska kärnor och minskat innehåll av mucininnehållande vakuoler.

Metaplastiska förändringar är vanliga.

• I antrum kan det normala epitelet ersättas av epitel innehållande absorptiva cylindriska celler och bägarceller av tunntarmstyp
• I corpus kan antrala körtlar ersätta de normala.

Atrofi kan förekomma, varvid antalet körtelstrukurer reduceras markant.

Förlust av parietalceller i corpus kan leda till hyperplasi av G-celler i antrum.

Långvarig kronisk gastrit –> dysplastiska förändringar uppstå i epitelet. Cellerna varierar i storlek, form och orientering och deras kärnor är förstorande och atypiska. Dysplasi kan i förläningen utvecklas till cancer.

H. pylori ses vanligen fläckvis i mucus och invaderar inte slemhinnan.

Question 12

Vilka egenskaper hos H. pylori anses vara viktiga för att bakterien ska överleva i ventrikeln?

Answer 12

1. Bildar ureas som ger en pH-förhöjning runt bakterien
2. Bakterien lägger sig i ventrikelns mucus där pH är högre än i lumen
3. Har adhesiner som binder till receptorer i ventrikeln som underlättar kolonisation-infektion.

Viktigast är sannolikt yttermembranproteinet BabA som binder Lewis b-antigen i ventrikelslemhinnan.

Question 13

Hur kan man använda sig av Ureas i diagnostik?

Answer 13

1. Genom ureastest på biopsi från ventrikeln vid gastroskopi. Biopsin exponeras för urea och om ureas finns närvarande sker ett sönderfall i ammoniak och koldioxid. Har en pH indikator som gör att biopsi ändrar färg vid visst pH.

2 Urea-utandningstest: isotyp av urea tillförs patienten. Om ureas finns i ventrikeln sker en sönderdelning enligt ovan och isotopmärkt koldioxid kan återfinnas i utandningsluft

Question 14

Hur kan H. Pylori teoretiskt tänkas ge upphov till ökad sekretion av saltsyra?

Answer 14

Antral H. pylori-gastrit ger funktionell påverkan på D-cellerna med minskad utsöndring av somatostatin.

Dessutom producerar H. pylori ammoniak vilket höger pH lokalt(lågt pH är stimuli för utsöndring av somatostatin)

Den minskade utsöndringen av somatostatin ger ökad frisättning av gastrin och därmed ökad sekretion av saltsyra.

Question 15

Hur kan farmakologiskt motverka saltsyran?

Answer 15

Neutralisera saltsyran genom ex aluminiumhydroxid (antacida)

Muskarinreceptorantagonister minskar produktionen av saltsyra (antikolinergika)

Histamin receptor antagonist (H2)

Protonpumpshämmare - binder extraceullulära cysteinrester i HK ATPase)

Question 16

Hur kan H pylori öka risken för ventrikelcancer?

Answer 16

1. H pylori ger kronisk inflammation med störd vävnadshomeostas - cellomsättningen ökar och metaplasi uppstår.
2. Ökad bildning av fria radikaler hos inflammatoriska celler kan generera ökad grad av DNA-skador
3. Parakrin stimulering av intracellulära signalvägar(NFkB)
4. Ökad produktion av cytokiner, kemokiner och proteaser (MMPs) hjälper att frigöra tillväxtfaktorer, bryta ner extrascellulärt matrix och stimulera angiogenes

Question 17

Olle får ont i magen efter ätit ibuprofen. och har smärta i vänster arcus. Varför?

Answer 17

Du misstänker gastrit/ulcus orsakad av NSAID(ibuprofen).

Question 18

Hur skyddas ventrikelslemhinnan normalt från de sura miljön

Answer 18

1) Luminalt finns en starkt hydrofil gel av mucin(mukopolysackarid) som bildas i bägarceller.
2) Mucin upprätthåller en pH-gradient tack vare bikarbonatskeretionen från ytepitelet med neutralt pH intill ytepitelet.
3) Epitelet tycks vara speciellt resistenta mot saltsyra och har ett bra blodflöde som förser slemhinnan med syre, bikarbonat och näring vilket är väldigt viktigt!

Question 19

Hur påverkas ventrikelslemhinnans skydd av ett läkemedel som ibuprofen?

Answer 19

Vid användning av NSAID som minskar prostaglandinsyntesen genom hämning av cyklooxygenas –> Försämrar ventrikelslemhinnans försvarsmeknismer

Question 20

Vilka allvarliga komplikationer finns till ulcus?

Answer 20

Perforation

Blödning

Striktur

Ventrikelcancer

Question 21

Vad krävs för diagnosen ulcus?

Answer 21

Makroskopiskt sår minst 5 mm och att mikroskopiskt penetrerat muscularis mucosae.

Question 22

Varför får man diarré av prostaglandiner?

Answer 22

Genom “VIP” => sekretorisk diarré

Question 23

Vad tyder svart avföring på?

Answer 23

Blödning i proximal tarm

Question 24

Hur ska man tänka vid medicinering mot ulcus?

Answer 24

Ta inte PPi och H2 tillsammans

HK-ATPase är i vesiklar så kan alltså inte hämmas med PPi förrän de är vid ytan av cellen. Om man tar H2 kommer vesiklarna aldrig komma till ytan, och då behövs inte PPi

1. Neutralisera därför magsäcken syran först
2. Sedan H2 för att hindra vesiklarna med HK-ATPas att komma till ytan
3. Om inget hjälper: PPi

Question 25

Troligaste orsak till svart avföring?

Answer 25

Endogastrointestinal blödning

Järnet i hemoglobinet oxideras av saltsyra (och kolonbakterier)

Question 26

Hur delar man gastrointestinal blödning?

Answer 26

Blödning med ursprung proximalt om lig. treitz = övre blödning

Blödning distalt om lig. treitz = nedre blödning

Question 27

Vad innebär egentligen magsår?

Answer 27

Magsår är en sammanfattande benämning för sår i magsäcken och tolvfingertarmen

Question 28

Vilka är de huvudsakliga orsakerna till uppkomst av magsår?

Answer 28

NSAID/ ASA och H. pylori-infektion

Question 29

Beskriv protonpumpshämmares verkningsmekanism

Answer 29

PPi aktiveras i sur miljö hos parietalceller och binder irreversibelt till aktiva H/ K- ATPas som då inaktiveras

Detta ger en snabb insättande effekt. Effekten är reversibel vid daglig administration.

Question 30

Beskriv mekanismerna för uppkomst av peptiskt ulcus på grund av NSAID

Answer 30

NSAID hämmar COX-1 => detta ger sänkt prostaglandinproduktion

Minskat prostaglandin leder till mindre blodcirkulation, minskat bikarbonat- och mukusutsöndring

Slutssats: NSAID ger sämre slemhinneförsvar vilket ger ökad känslighet för aggressiva faktorer som H. pylori, saltsyra och pepsin

Question 31

Vilka är de patohistologiska förändringarna vid ett beningt ventrikelulcus?

Answer 31

Mukosadefekt som penentrerar muscularis mucosae och lamina propria

Sårets kanter visar såväl kronisk inflammation (lymfocyter) som akut (neutrofila granulocyter)

Question 32

Vilka fyra baser ses patohistologiskt i ett magsår?

Answer 32

1. Inflammatoriskt exudat
2. Fibrinoid nekros
3. Granulationsvävnad med fibrös vävnad
4. Kapillärer infiltrerat med lymfocyter, neutrofiler och eosinofiler

Question 33

Beskriv hur man kan diagnostisera H. pylori med ett ureas snabbtest!

Answer 33

Ureas-snabbtest innehåller ett medium med urea och en pH-indikator som ger omslag till rött vid basiskt pH

1. Man tar biopsi från ventrikel och placerar i mediet
2. Om biopsin innehåller H. pylori så kommer bakteriernas ureas att bryta ner urean
3. När urean bryts ner bildas ammoniak som ger basiskt pH
4. pH-indikatorn färgar provet rött

Question 34

Ange fyra virulensfaktorer som bidrar till att H. pylori kan överleva i magsäckens sura miljö, kolonisera slemhinnan och ge upphov till inflammation

Answer 34

1. De har flageller för att kunna förflytta sig
2. De känner av pH-gradient så att den kan förflytta sig till en mindre sur miljö
3. Helixformad för att penentrera mucus ner till slemhinnan
4. Adhesiner för att kunna fästa sig till slemhinnan
5. Kan spruta ut ureas för att bilda ammoniak som kan neutralisera saltsyran
6. Bildar cytotoxiska och proinflammatoriska ämnen

Question 35

H. pylori koloniserar ventrikelslemhinnan. Hur kommer det sig att det kan ge upphov till duodenalsår?

Answer 35

Kolonisering av antrum ger upphov till supersekretion av saltsyra, gastrisk metaplasi i bulbus duodeni, och slutligen kolonisering med H. pylori i duodenum som tillsammans med supersekretion syra ger upphov till sårbildning

Question 36

Vad är orsaken till supersekretion av syra i samband med infektion av H. pylori?

Answer 36

Bildning av ammoniak från H. pylori stimulerar G-celler att producera gastrin som stimulerar syrabildning och samtidigt minskar somatostatin (hämmar saltsyraproduktion) på grund av att inflammationen skadar D-celler

Question 37

Metaplasi kan uppkomma i ventrikeln eller duodenum vid H. pyloriinfektion. Vad innebär metaplasi och vad är mekanismerna bakom att dessa typer av metaplasi uppkommer vid H. pyloriinfektion?

Answer 37

Metaplasi innebär en övergång från en typ av mogen cellform till en annan

Orsak till metaplasi är ändrade miljöförhållanden.

Två exempel vid H. pyloriinfektion:
1. Kraftigt ökad syrabildning kan leda till att duodenalslemhinnan omvandlas till ventrikelslemhinna

2. Om H. pylori ger upphov till atrofisk gastrit sjunker syrabildningen kraftigt vilket kan leda till utveckling av intestinal metaplasi i ventrikeln

Question 38

Vilken koppling finns mellan H. pylori och atrofisk gastrit?

Answer 38

I början får man HP-infektion som kan progrediera till pangastrit.

Detta leder till multifokal atrofisk gastrit, minskad syrasekretion, intestinal metaplasi och ökad risk för att få adenocarcinoma i magsäcken

Question 39

Beskriv samband mellan H. pylori-infektion och socioekonomiska faktorer samt risken att smittas under olika perioder i livet

Answer 39

Prevalens Hp-infektion korrelerar med låg socioekonomisk status första uppväxtår

Risk för vuxna att smittas är låg

Risk för återinfektion är också låg

Åldersberoende: 15% ynge och 25-40% av äldre = smittade

I sydligare/ östligare länder = prevalens 80%

Risk för ulcussjukdom minskar i västvärlden

Question 40

Beskriv hur en ökad exponering för PAMPs under tarmepitel bidrar till inflammatorisk process i tarmen

Answer 40

1. PAMPs är ligander till TLR som vid aktivering dimeriserar, rekryterar adaptorproteiner, triggar kinaskaskad som leder till att NF-kappaB translokerar till cellkärnan
2. NFkB aktiverar transkription av cytokiner och kemokiner
3. Cytokiner och kemokiner frisätts och leder till aktivering/ rekrytering av inflammatoriska celler såsom neutrofila granulocyter, monocyter och mastceller

Question 41

Ange och beskriv i detalj minst tre mekanismer som i en frisk individ bidrar till att förhindra bakterierna i tarmen från att aktivera en inflammation

Answer 41

1. Epitelet, mucus och defensiner
2. Mindre benägenhet hos leukocyter i lamina propria att reagera på bakterier
3. IgA binder upp bakterier i lumen

Question 42

Vilka viktiga strukturer ska man kunna i magsäcken?

Answer 42

Esofagus

Antrum ventriculi/ antrum

Cardia pyloris

Fundus ventriculi

Pars descendens duodeni

Corpus ventriculi

Bulbus duodeni

Curvatura major

Sfincter pylori

Curvatura minor

Question 43

Vilka icke-invasiva tester finns för att utreda förekomst av h. pylori?

Answer 43

UBT utandningstest

Antigentest feces

Serologi