F7 Genetisk variation Flashcards
Hvordan kan genetiske varianter opstå?
- DNA replikationsfejl
- DNA rekombinationsfejl
- spontane mutationer
- DNA skade pga. kemi eller stråling
- manglende DNA repair af overstående
Hvilke mekanismer ligger bag fejl i DNA?
- basesubstitution
- deletioner og insertioner
- dynamiske mutationer
- større rearrangemeneter
Hvad er basesubstitution? typer - hvilken er hyppigst?
Transition
- purin til purin (A -> G)
- pyrimidin til pyrimidin (C -> T)
Transversioner
- purin -> pyrimidin
transition er hyppigst
- mest T -> C
Hvilken effekt har basesubstitution på DNA-replikationen?
- der sker transition fra C til T på den ene streng
- DNA vil replikeres på to måde alt efter hvilken streng der er kodende
- den ene bliver vildtype med base par CG
- den anden vil syntetiseres med mutation og blive base par AT
Hvad er dynamiske mutationer? forsages af?
- en repeat sekvens der gennem mange celledelinger bliver længere og længere
- forsages af insertioner pga. backward slipping i DNA-replikationen
Hvad er backward og forward slipping?
fejl i DNA reliplikation der fører til
- insertion, en lille sekvens indskydes/fordobles (backward slipping)
- deletion, en lille sekvens springes over (forward slipping)
Hvad er skæv rekombination?
- to homologe DNA molekyler skal parres og rekombineres
- men de forskydes i forhold til hinanden
Hvad er betydningen af skæv rekombination?
- det ene DNA får en deletion
- det anden DNA får en tilsvarende dublikation af det stykke, som mangler fra det første DNA molekyle.
Hvor hyppige varianterne? 3 typer
genom mutation
- mindst hyppig
- non-disjunction
- aneuploidi
kromosom mutation
- heller ik ret hyppig
- translokation (recibrok/robertsonsk)
gen mutation
- mest hyppig
- punkt mutation
- basesubstitution eller små deletioner og insertioner
Hvor hyppigt opstår enkelte gen mutationer/baseændringer?
0,1 nye varianter per celledeling per genom
Hvad har betydning for om der sker en mutation i et sygdomloci?
genet størrelse
forældrenes alder
- jo ældre, jo flere celledelinger = større sandsynlighed for flere baseændringer
mutations hos spot
- CG (hvor der kan ske transitioner)
- trinukleotid repeats ekspansion
- større repeat regioner
Hvad er sammenhængen mellem hyppighed af sygdom og hvor stor penetrans, der er?
- der er stor set ingen meget hyppige og høj pengetrans sygdomme (selektion fjerner dem)
- mendelske sygdome: høj penetrans, men også sjældne sygdom
Hvilke mutationer mendelske sygdomme? effekt og antal?
50% er missense mutation (skift i aminosyre)
- missense er ikke nødvendivis = sygdom
- der er bare mange
10% er nonsense (stop)
- ikke så mange
- men har man en nonsense og frameshift = sygdom
10% RNA mutation
Hvordan undersøger man om genetiske variationer er sygdomsfremkalende?
- databaser
- bioinformatorisk prædiktion
- kliniske undersøgelser
- lab undersøgelser
Hvordan klacificderes genetiske varianter?
sikkert patogen C5
sandsynlivis patogen C4
ukendt C3
sandsynligvis ikke patogen C2
ikke patogen C1
Hvordan bruges databaser og bioinfo til at undersøge genetiske varianter?
- kig og se om variation tidligere case har givet sygdom
- beregn hyppighed (meget hyppig 1-5% = ikke sygdom C1)
- hvilken type variant (frame og nonsense = sygdom. hvilken type missense)
- er variationen i et funktionelt domæne
Hvad er konservering? hvad kan det sige noget om? er det sikker/usikkert?
- ser på om en bestemt base bevaret gennem generationer eller på tværs af racer
- siger noget om vigtigheden af netop denne base
- usikkert, for det kan være tilfældigt.
Hvilke opfølgende genetiske undersøgelser bruges?
- co-segregationsundersøge
- associationsundersøgelse
- funktions assays
- splice assays
Hvad co-segregationsundersøgelse og associtationsundersøgelse?
statistiske undersøgelser:
co-segregationsundersøge
- kræver stor familie eller flere familier med samme variant
associationsundersøgelse
- case-kontrol
- kræver en del cases og kontroller.
Hvad er funktions assay?
- sammenligne funktionen af genet med en kontrol
- langsomme
- eksempelvis om BRCA1 gen virker både med og uden mutation
Hvad er splice assay?
- mutation tæt på splice område
- går det ind og forhindrer en splicing af et exon?
- hvor stort og betydningsfuldt er det exon så? (30 bs = ikke så stort)
Hvad er genetiske variationers overordnede virkemekanisme/udfald?
- loss of function (typiske)
- gain of function (f.eks. onkogener)
- novel property (ny funktion)
Hvor rammer de arvelige sygdomsfremkaldende mutationer?
alle niveauer i cellen
- kernen
- membraner
- cytoplasma
- organeller
Hvad betyder rekombinant?
At afkom har en kombination, der adskiller sig fra begge forældre
Hvad betyder co-segregation? betydning?
- 2 eller flere gener, der ligger meget tæt på hinanden på kromosom, gives videre til afkom.
- nærheden betyder at overførslen er forbundet
