F7 Genetisk variation

Question 1

Hvordan kan genetiske varianter opstå?

Answer 1

• DNA replikationsfejl
• DNA rekombinationsfejl
• spontane mutationer
• DNA skade pga. kemi eller stråling
• manglende DNA repair af overstående

Question 2

Hvilke mekanismer ligger bag fejl i DNA?

Answer 2

• basesubstitution
• deletioner og insertioner
• dynamiske mutationer
• større rearrangemeneter

Question 3

Hvad er basesubstitution? typer - hvilken er hyppigst?

Answer 3

Transition
- purin til purin (A -> G)
- pyrimidin til pyrimidin (C -> T)

Transversioner
- purin -> pyrimidin

transition er hyppigst
- mest T -> C

Question 4

Hvilken effekt har basesubstitution på DNA-replikationen?

Answer 4

1. der sker transition fra C til T på den ene streng
2. DNA vil replikeres på to måde alt efter hvilken streng der er kodende
   - den ene bliver vildtype med base par CG
   - den anden vil syntetiseres med mutation og blive base par AT

Question 5

Hvad er dynamiske mutationer? forsages af?

Answer 5

• en repeat sekvens der gennem mange celledelinger bliver længere og længere
• forsages af insertioner pga. backward slipping i DNA-replikationen

Question 6

Hvad er backward og forward slipping?

Answer 6

fejl i DNA reliplikation der fører til
- insertion, en lille sekvens indskydes/fordobles (backward slipping)
- deletion, en lille sekvens springes over (forward slipping)

Question 7

Hvad er skæv rekombination?

Answer 7

• to homologe DNA molekyler skal parres og rekombineres
• men de forskydes i forhold til hinanden

Question 8

Hvad er betydningen af skæv rekombination?

Answer 8

• det ene DNA får en deletion
• det anden DNA får en tilsvarende dublikation af det stykke, som mangler fra det første DNA molekyle.

Question 9

Hvor hyppige varianterne? 3 typer

Answer 9

genom mutation
- mindst hyppig
- non-disjunction
- aneuploidi

kromosom mutation
- heller ik ret hyppig
- translokation (recibrok/robertsonsk)

gen mutation
- mest hyppig
- punkt mutation
- basesubstitution eller små deletioner og insertioner

Question 10

Hvor hyppigt opstår enkelte gen mutationer/baseændringer?

Answer 10

0,1 nye varianter per celledeling per genom

Question 11

Hvad har betydning for om der sker en mutation i et sygdomloci?

Answer 11

genet størrelse

forældrenes alder
- jo ældre, jo flere celledelinger = større sandsynlighed for flere baseændringer

mutations hos spot
- CG (hvor der kan ske transitioner)
- trinukleotid repeats ekspansion
- større repeat regioner

Question 12

Hvad er sammenhængen mellem hyppighed af sygdom og hvor stor penetrans, der er?

Answer 12

• der er stor set ingen meget hyppige og høj pengetrans sygdomme (selektion fjerner dem)
• mendelske sygdome: høj penetrans, men også sjældne sygdom

Question 13

Hvilke mutationer mendelske sygdomme? effekt og antal?

Answer 13

50% er missense mutation (skift i aminosyre)
- missense er ikke nødvendivis = sygdom
- der er bare mange

10% er nonsense (stop)
- ikke så mange
- men har man en nonsense og frameshift = sygdom

10% RNA mutation

Question 14

Hvordan undersøger man om genetiske variationer er sygdomsfremkalende?

Answer 14

• databaser
• bioinformatorisk prædiktion
• kliniske undersøgelser
• lab undersøgelser

Question 15

Hvordan klacificderes genetiske varianter?

Answer 15

sikkert patogen C5
sandsynlivis patogen C4
ukendt C3
sandsynligvis ikke patogen C2
ikke patogen C1

Question 16

Hvordan bruges databaser og bioinfo til at undersøge genetiske varianter?

Answer 16

• kig og se om variation tidligere case har givet sygdom
• beregn hyppighed (meget hyppig 1-5% = ikke sygdom C1)
• hvilken type variant (frame og nonsense = sygdom. hvilken type missense)
• er variationen i et funktionelt domæne

Question 17

Hvad er konservering? hvad kan det sige noget om? er det sikker/usikkert?

Answer 17

• ser på om en bestemt base bevaret gennem generationer eller på tværs af racer
• siger noget om vigtigheden af netop denne base
• usikkert, for det kan være tilfældigt.

Question 18

Hvilke opfølgende genetiske undersøgelser bruges?

Answer 18

• co-segregationsundersøge
• associationsundersøgelse
• funktions assays
• splice assays

Question 19

Hvad co-segregationsundersøgelse og associtationsundersøgelse?

Answer 19

statistiske undersøgelser:

co-segregationsundersøge
- kræver stor familie eller flere familier med samme variant

associationsundersøgelse
- case-kontrol
- kræver en del cases og kontroller.

Question 20

Hvad er funktions assay?

Answer 20

• sammenligne funktionen af genet med en kontrol
• langsomme
• eksempelvis om BRCA1 gen virker både med og uden mutation

Question 21

Hvad er splice assay?

Answer 21

• mutation tæt på splice område
• går det ind og forhindrer en splicing af et exon?
• hvor stort og betydningsfuldt er det exon så? (30 bs = ikke så stort)

Question 22

Hvad er genetiske variationers overordnede virkemekanisme/udfald?

Answer 22

• loss of function (typiske)
• gain of function (f.eks. onkogener)
• novel property (ny funktion)

Question 23

Hvor rammer de arvelige sygdomsfremkaldende mutationer?

Answer 23

alle niveauer i cellen
- kernen
- membraner
- cytoplasma
- organeller

Question 24

Hvad betyder rekombinant?

Answer 24

At afkom har en kombination, der adskiller sig fra begge forældre

Question 25

Hvad betyder co-segregation? betydning?

Answer 25

• 2 eller flere gener, der ligger meget tæt på hinanden på kromosom, gives videre til afkom.
• nærheden betyder at overførslen er forbundet