F6: Neurodegenerative sygdomme III: Parkinsons Flashcards
Parkinson er en bevægelsessygdom. Hvor hyppig er sygdommen og hvem rammes ofte - mænd eller kvinder?
Parkinson er den næsthyppigste neurodegenerative sygdom (ca. 2-3% af befolkningen rammes ved en alder over 65 år.
Dobbelt så hyppig forekomst hos mænd,
sammenlignet med kvinder
Hvordan stilles diagnosen?
Diagnosen: Bradykinesi + 1 andet symptom:
Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)
+ rysten eller muskelstivhed
Hvad sker der i hjernen ved parkinson?
- Akkumulering af α-synuclein aggregater i
hjernen. - Neuronal celledød i Substantia nigra. Substantia nigra er et lille område dybt i hjernen, som er sort (nigra). Ved Parkinsons sygdom dør nervecellerne i dette område. Dette giver stivhed i muskler og nedsatte bevægelser.
Hvad kendetegner en sund substantia nigra?
Sund substantia nigra har mange dopamin neuroner.
Hos en person med parkinson, er næsten alle dopamin neuronerne i substantia nigra væk.
Hvad indehold de dopamin neuroner, som en parkinson patient har tilbage?
Inde i de få dopamin neuroner, er der ofte en Lewy Body, som består af α-synuclein.
Hvad består Lewy Bodies af?
Lewy Bolides består af membran fragmenter og α-synuclein (misfoldet protein eller for meget af proteinet)
Hvad er den normale funktion af 140 aa α-synuclein?
Den normale funktion af 140 aa α-synuclein:
* Stærkt udtrykt i hjernens synapser.
* Har et hydrofobisk membran-interagerende domæne
* Er foreslået at regulere genbrug af neurotransmitter-vesikler og mitokondriel funktion
Hvad skyldes familiær parkinson?
Familiær parkinson skyldes mutationer (3 forskellige), der øger α-synuclein.
Ved øgede mængder eller mutationer af α-synuclein vil genanvendelsen af vesikler blive påvirket, hvordan? - og hvad sker der med dopamin, hvis det sker?
Ved øgede mængder eller mutationer af α-synuclein vil genanvendelsen af vesikler blive påvirket. Hvis genanvendelsen af vesikler falder, så vil man se en reducering af frigivelsen af dopamin - grundet mindre exocytosis. Der vil ske en forøgelse af intracellulært dopamin, og dopaminen vil blive oxideret til dopamin-o-quinone og videre til aminochrome. Begge produkter er toxic for cellerne.
Hvad er en prionsygdom?
Prionsygdom: Sygdomme hos dyr og mennesker, som overføres af små proteinkomponenter kaldet prioner.
- Prioner er betegnelsen for proteiner, prion protein (PrP), som primært forekommer i hjernevæv.
Hvorfor kunne parkinson være en prionsygdom?
Nye viden tyder på, at α-synuclein-patologi kan sprede sig fra celle til celle på en prion-lignende måde, der gradvist spreder sig til flere hjerneområder, og at denne spredning kan bidrage til den symptomatiske progression.
Hvor længe lever en patient ca. efter han/hun har fået diagnoseret parkinson?
Ca. 10-20 år lever en patient efter diagnosen er stillet.
Hvad er nogle af de motoriske og non-motoriske symptomer ved parkinson?
Motoriske:
- Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)
- Rysten
- Muskelstivhed
- Fald
Non-motoriske:
- Demens (sidst i sygdomsforløbet)
- REM sleep Behavior Disorder (RBD)
- Angst
- Urinære symptomer
- Depression
Hvor længde går der ca. fra en patient oplever en depression til han/hun får stillet diagnosen parkinson?
Der går ca. 2-5 år.
Hvilke potentielle faktorer kunne være involveret i sygdomsprogression?
Parkinson-tilfælde fremkaldt af medicin og miljøfaktorer:
- Antipsykotiske lægemidler (f.eks. klorpromazin, D2R-antagonist).
- 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP; frozen addict syndrom - forstyrrer mitokondriel oxidativ fosforylering)
- Miljø (f.eks. herbicider, der hæmmer mitokondriefunktionen)
5-10% af Parkinsons tilfælde er arvelige; gener associeret med familiær tidlig debut begyndende Parkinsons sygdom:
1. α-Synuclein: Øget intracellulært dopamin –> Celletoksicitet
2. Parkin: Tab af intracellulær nedbrydning af fejlfoldede proteiner
3. Leucin-rig gentagen kinase 2 (LRRK2): Mitokondriel forstyrrelse og nedsat Lysosomal autofagi
Hvilke potentielle effekter kan der være af α-synuclein?
Udfoldede α-synuclein danner misfoldede proteiner, som kan lede til forstyrrelse af:
1. Macroautofagi (udryddelse af beskadigede celleorganeller eller ubrugte proteiner.
2. Forstyrrelse af protein-
degraderings pathways
De misfoldede proteiner kan også blive til toxic oligomere, der kan lede til mitokondriel dysfunktion. De kan også lede til aktivering af mikroglia, som sætter en neuroinflammation i gang, der kan forstyrre α-synuclein reguleringen/balancen.
De toxic oligomerer kan også gå sammen og danne et beta-pleated sheet og blive til Lewy Bodies.
Hvad består basalganglierne af, og hvilken betydning har de?
Basalganglierne er en samling kerner, som ligger dybt inde i storhjernen. De har vigtige opgaver i forberedelsen af viljestyrede bevægelser. Skader på basalganglierne giver derfor først og fremmest motoriske forstyrrelser.
Hvor starter de dopaminerge projektioner fra, og hvor fører de hen?
De dopaminerge projektioner leder fra substantia nigra pars compacta til basal nuclei. De leder også fra ventral tegmental area til prefrontal cortex.
Hvordan fungerer den dopaminerge synapse?
- Tyrosin omdannes til L-DOPA ved hjælp af tyrosinhydroxylase.
- L-DOPA omdannes til dopamin ved hjælp af dopa-decarboxylase
- Dopamin transporteres ind i vesikler og opbevares der.
- Dopamin frigives fra vesiklerne ud i synapsekløften, og genoptages derefter af en transporter. Ca. 50% opbevares igen i vensiklerne, resten går til mitokondrierne.
- Noget af den frigivende dopamin transporteres ind i det postsynaptiske neuron ved hjælp af en postsynaptisk receptor og ion kannal.
Hvad er førstevalg til behandling af parkinson?
Levodopa er førstevalget til behandling af parkinson, da det har en positiv effekt på 80% af alle parkinson patienter.
- Levodopa kombineres oftes med carbidopa og/eller entacapone.
Levodopa:
* Øger forventede levealder, men forbedrer ikke alle symptomer (fx dysfagi og kognitivt forfald).
* Forhindrer ikke neurodegenerering (neural celledød) og sygdomsprogressionen.
Bivirkninger
* Dyskinesi – ufrivillige bevægelser i ansigt og lemmer.
* “On-off-effekt” på bevægelse – pludselig tilbagevenden af bradykinesi (minutter til timer).
* Kvalme og tab af appetit, lavt blodtryk, 20% oplever mareridt, forvirring og søvnløshed.
Hvorfor gives levodopa med carbidopa og/eller entacapone?
Carbidopa er en DDC-inhibitor (hæmmer enzymet dopadecarboxylase), og omdannelsen af levodopa til dopamin hæmmes herved. Entacapone hæmmer COMT, så levodopa ikke omdannes til 3-MDopa.
Da Levodopa ikke omdannes til dopamin eller 3-MDopa udenfor hjernen, og krydser herved blod-hjerne-barrieren. Når den har krydset blod-hjerne-barrieren kan den omdannes til dopamin og hjælpe med at erstatte noget af det dopamin, som mangler i hjernen.
Hvorfor kan dopamin ikke anvendes direkte som lægemiddel?
Dopamin kan ikke passere blod-hjerne-barrieren, og kan derfor ikke nå det ønskede target, som er hjernen.
Der findes to monoaminooxidaser (MAO), både en A- og B-form, hvad gør disse?
MAO-A nedbryder nedbryder overvejende noradrenalin og serotonin, mens MAO-B bl.a. nedbryder dopamin.
Der findes to forskellige MAO-B-inhibitorer - hvilke? Og hvad er formålet med disse?
Selegilin og rasagilin er irreversible MAO-B-hæmmere, og det antages, at begge stoffer reducerer metaboliseringen af dopamin i basalganglierne. Herved nedbrydes dopaminen i hjernen ikke ligeså hurtigt, hvilket resultere i en øget dopamin signalering og øget dopamin koncentrationer i synapsekløften.
