EXAMEN 2: Chimie système adrénergique

Question 1

Sur un dérivé 2-aminoimidazoline, quelle particularité structurale augmente la sélectivité a2 par 1000?

Answer 1

Un atome d’azote relie le cycle imidazoline au cycle aromatique.

Question 2

Quelle conformation des antagonistes ß est plus active?

Answer 2

S

Question 3

Étapes de synthèse des agonistes ß2

Answer 3

1- Substitution du OH en position 3 par un groupement capable de former des ponts H, comme CH2OH (salbutamol) ou formamide (formétérol) 2- Grossir le substituant alkyle sur l’azote. Plus c’est une longue chaîne, plus la liposolubilité et donc la durée d’action augmente. 3- Modification de la structure catéchol (3,4-OH) en résorcinol (3,5-OH) supprime la possibilité de dégradation par COMT

Question 4

Structure des catécholamines adrénergiques de synthèse

Answer 4

• Cycle aromatique doit porter 2OH en méta et para qui peuvent être remplacés par des groupes capables de réaliser des ponts H - Chaîne latérale de 2C doit porter un OH sur le Cß en configuration R - Amine doit être ionisée au pH physiologique. Les amines tertiaires et quaternaires sont inactives.

Question 5

Indications des antagonistes a1

Answer 5

• HTA - HBP

Question 6

Structure des antagonistes a1

Answer 6

• Structure bicyclique de type quinazoline - Amine en position 4 - Cycle pipérazine - Substituant sur l’azote du cycle pipérazine

Question 7

Mécanisme d’action des amines sympathomimétiques

Answer 7

1- Transport à l’intérieur de l’extrémité pré-synaptique par les transporteurs de recapture des catécholamines 2- Inhibition compétitive du stockage vésiculaire ET de la dégradation par MAO 3- Inversion de la direction de transport membranaire dt donc libération des NT accumulés dans le bouton temrinal 4- Recapture neuronale est diminuée par le transport des amines sympathomimétiques

Question 8

Phényléphrine: Classe et choses à savoir

Answer 8

• Phényléthanolamine - Agoniste sélectif a1 - Durée d’action 2x celle de l’EPI - Désaminée par la MAO mais pas métabolisée par la COMT car manque un OH sur le cycle aromatique (ce n’est pas un groupement catéchol) - OH de la chaîne latérale diminue la liposolubilité et donc la distribution au SNC

Question 9

Quel énantiomère est plus actif chez les agonistes ß1?

Answer 9

R (10x plus actif que S)

Question 10

Quelle enzyme de la voie de synthèse des catécholamines n’est présente seulement qu’au niveau de la surrénale?

Answer 10

PNMT

Question 11

Qu’est-ce qu’une action mixte sympathomimétique ?

Answer 11

Un agent qui à la fois a un effet agoniste au niveau des récepteurs et qui augmente la concentration de NA dans la fente synaptique.

Question 12

Antagonistes a1: Quelle particularité détermine l’affinité a1?

Answer 12

L’azote en position 4 du cycle quinazoline

Question 13

Answer 13

Antagoniste sélectif ß1 (practolol)

Question 14

Qu’est-ce qu’une action indirecte sympathomimétique?

Answer 14

Agoniste qui facilite le relargage neuronal de NA, sans interagir avec les récepteurs

Question 15

Structure des catécholamines endogènes

Answer 15

• Groupement catéchol (1,2-dihydroxybenzène) - Chaîne latérale de 2 carbones - Groupement amine primaire ou secondaire

Question 16

Pourquoi le propanolol n’est-il pas un bon choix pour traiter les problèmes cardiques?

Answer 16

Car il est non-sélectif donc inhibe les ß2 en plus des ß1 et peut donc créer une bronchoconstriction.

Question 17

Quelle molécule a été le prototype des agonistes ß2? Quelle particularité dans sa structure permettait la spéfificité ß2?

Answer 17

Isoprotérénol, qui contenait un -OH dans la chaîne reliant le catéchol à l’alkyle terminal

Question 18

MAO

Answer 18

• Présente au niveau mitochondrial de tous les tissus - Catalyse la désamination des amines primaires et des amines secondaires N-méthylées dont le carbone alpha possède 2H comme substituants

Question 19

Answer 19

Agoniste sélectif ß2 (salbutamol)

Question 20

V ou F: Les dérivés 2-arylimidazoline sont plus liposolubles que les dérivés 2-aminoimidazoline

Answer 20

Faux, c’est l’inverse, à cause de l’atome d’azote de plus présent dans les 2-aminoimidazolines qui abaisse le pKa de la molécule à 7,4-8,4 (vs. 10 et 11 pour 2-arylimidazolines)

Question 21

3 exemples d’antagonistes ß1 sélectifs utilisés aujourd’hui

Answer 21

• Aténolol - Métoprolol - Bisoprolol

Question 22

Answer 22

Adrénaline

Question 23

On obtient quoi en remplaçant les OH du gorupement catéchol par deux atomes de Cl?

Answer 23

Un antagoniste ß (activité d’agoniste partiel + blocage du site)

Question 24

Pourquoi le propanolol passe-t-il plus la BHE que le nadolol?

Answer 24

Le nadolol a 2 groupements OH de plus sur un des 2 cycles aromatiques, ce qui diminue de beaucoup la liposolubilité.

Question 25

4 acides aminés essentiels à la liaison de NA et EPI au récepteur ß2

Answer 25

ASP113 (domaine 3) = liaison ionique SER204 et SER 207 (domaine 5) = ponts H PHE290 (domaine 6) = Van der Waals

Question 26

Answer 26

Noradrénaline

Question 27

Quels domaines protéiques des récepteurs ß2 adrénergiques participent à la liaison de la NA et de l'adrénaline?

Answer 27

III, V et VI

Question 28

Answer 28

Phénylisopropylamine avec effets hallucinogènes (à cause du groupement MeO)

Question 29

Structure dopamine

Answer 29

- Amine primaire - pas de -OH sur le Cß (différence avec NA)

Question 30

Les récepteurs alpha sont subdivisés en 2 classe selon l'affinité pour quelles molécules?

Answer 30

- Phényléphrine (a1) - Clonidine (a2)

Question 31

Quelle particularité structurale des agonistes ß donne la spécificité pour ce type de récepteur? Quel est l'effet sur le métabolisme?

Answer 31

- Substitution de l'azote terminal par un groupement alkyle procure la sélectivité ß - Pas d'azote terminal donc pas de métabolisme par la MAO

Question 32

V ou F: Les récepteurs adrénergiques (a et ß) sont tous de type ionotropique

Answer 32

Faux, métabotropique

Question 33

Quelle "-azosine" est plus liposoluble? Pourquoi? laquelle est la moins liposoluble? Pourquoi?

Answer 33

- Plus liposoluble = Doxasozine à cause du cycle benzodioxane - Moins liposoluble = Prazosine à cause du cycle furane insaturé (vs. Terazosine qui a un cycle saturé donc un peu plus liposoluble que prazo)

Question 34

Nomenclature générique des antagonistes a1

Answer 34

-azosine

Question 35

Classe et structure des dérivés 2-arylimidazolines

Answer 35

\*Agonistes sélectifs a1\* - Cycle imidazoline ne doit pas être substitué et doit s'ioniser au pH physiologique - Si le pont est formé de CH2, le produit a une affinité pour les récepteurs a1 - Le cycle aromatique peut être bicyclique. Groupement hydrophobe encombrant augmente affinité a1.

Question 36

Désavantages de la NA comme agent thérapeutique

Answer 36

- 3 groupements OH + amine ionisée = polaire as fuck - Doit être synthétisée localement - Durée d'action trop courte

Question 37

Quelle modification apporte aux phénylisopropylamines un effet hallucinogène?

Answer 37

La substitution du cycle aormatique par des groupements MeO

Question 38

Quel substituant est présent sur le cycle aromatique des dérivés 2-aminoimidazolines?

Answer 38

Un groupement attracteur d'électrons (Cl, Br, etc.)

Question 39

Nomenclature générique des agonistes ß2

Answer 39

-énol, -érol, -amol

Question 40

Pourquoi le salmétérol et le vilantérol ont un effet 50X supérieur au salbutamol?

Answer 40

À cause de leur longue chaîne qui leur confère une structure particulière, qui donne un site de fixation de plus aux récepteurs ß2

Question 41

Structure des amines sympathomimétiques

Answer 41

- Absence de groupement OH sur le cycle arômatique - Faible affinité pour les récepteurs adrénergiques, mais reconnues par les transporteurs des catécholamines (action non-spécifique)

Question 42

Structure adrénaline

Answer 42

- Amine secondaire (dérivé N-méthylé de la NA)

Question 43

Answer 43

Agoniste sélectif ß2; Remarquer la modification du groupement catéchol qui est devenu résorcinol (terbutaline)

Question 44

Quels messagers secondaires les récepteurs a1 produisent-ils?

Answer 44

DAG et IP3

Question 45

Answer 45

Agoniste ß2 (formotérol)

Question 46

Quelle enzyme de dégradation des catécholamines est absente au niveau de la jonction synaptique?

Answer 46

COMT

Question 47

À quelle classe appartient la pseudoéphédrine? Quelle est sa particularité structurale?

Answer 47

Phénylisopropylamines Contient 2 carbones chiraux donc 4 énantiomères

Question 48

Quel est l'effet de la stimulation des récepteurs a2 au niveau périphérique?

Answer 48

- Agrégation plaquettaire - Diminue sécrétion d'insuline - Diminue la sécrétion d'humeur aqueuse

Question 49

Antagonistes a1: Quelle particularité détermine les propriétés pharmaco?

Answer 49

Le substituant du cycle pipérazine

Question 50

Sous quelle forme sont présentes les catécholamines au pH physiologique?

Answer 50

Cationique

Question 51

Les phénylisopropylamines

Answer 51

- Amines sympathomimétiques - Basiques (amines) - 2C entre fonction amine et le cycle aromatique - Pas de OH sur le cycle aromatique = distribution SNC (stimulants) - OH en ß limite la distribution au SMNC quand il est présent et diminue effet indirect. Il favorise par contre un effet agoniste - Méthyle sur Ca favorise effet indirect et élimine la biotransformation MAO - Substitut autre que CH3 sur l'azonte diminue effet indirect - Métabolisme au CYP450

Question 52

Quelles 2 enzymes dégradent les catécholamines?

Answer 52

MAO et COMT

Question 53

V ou F: Le cycle pipérazine est essentiel à l'activité des antagonistes a1

Answer 53

Faux

Question 54

Answer 54

Dopamine

Question 55

Indications des agonistes a2

Answer 55

HTA, glaucome, analgésie, antispasmodique et sédatif

Question 56

Structure NA

Answer 56

- Amine primaire

Question 57

La COMT catalyse quoi?

Answer 57

La méthylation des groupements catéchol au niveau du OH en position 3 ou méta

Question 58

Answer 58

Phénylisopropylamine (amphétamine)

Question 59

Answer 59

Antagoniste a1 (prazosine)

Question 60

Answer 60

Agoniste a2 (Clonidine)

Question 61

Quel énantiomère des catécholamines est synthétisé dans l'organisme?

Answer 61

R

Question 62

Quels domaines protéiques des récepteurs a2 adrénergiques participent à la liaison de la NA et de l'adrénaline?

Answer 62

ASP113 (domaine 3) = liaison ionique SER204 et SER 207 (domaine 5) = ponts H PHE290 (domaine 6) = Van der Waals ASN293 (domaine 6) = ponts H

Question 63

Structure des agonistes ß1

Answer 63

- Substitution de l'amine terminal par un groupement volumineux - Présence d'un méthyle (carbone chiral) dans la chaîne entre le groupement catéchol et le gros groupement terminal

Question 64

Indications principales des agonistes ß2

Answer 64

- Bronchodilatateur - Glaucome

Question 65

Answer 65

Antagoniste sélectif des récepteurs a1A de la prostate (Alfusozine) ; remarquer que le cycle pipérazine est linéaire dans ce type de molécules

Question 66

Answer 66

Agoniste ß2 sélectif; Longue chaîne latérale augmente la durée d'action (salmétérol)

Question 67

Answer 67

Antagoniste sélectif ß1 (carbone chiral + remplacement de l'amine par groupement volumineux); Dobutamine

Question 68

Quelle particularité structurale donne une sélectivité a2 aux agonistes sélectifs a2?

Answer 68

Présence d'un méthyle en position alpha et possédant la configuration S

Question 69

Quel isomère de l'amphétamine est plus actif?

Answer 69

S (dextroamphétamine)

Question 70

Answer 70

Isoprotérénol (agoniste ß)

Question 71

V ou F: L'isoprénaline est plus spécifique pour les récepteurs alpha que l'adrénaline et la NA

Answer 71

Faux. C'est le cas sur les récepteurs ß

Question 72

Answer 72

Antagoniste ß (activité d'agoniste partiel + blocage du site)

Question 73

Particularités structurales du propanolol, prototype des agonistes ß

Answer 73

- Amine secondaire avec un substituant aliphatique assez volumineux - Fonction oxy entre le cycle et le Cß - OH sur chaîne latérale - Autre cycle aromatique sur le premier qui augmente de beaucoup la liposulibilité.

Question 74

Qu,est-ce qui rend l'alfusozine plus sélective pour les récepteurs a1A (prostate) que d'autres antagonistes a1?

Answer 74

Les atomes d'azote du cycle pipérazine sont en chaîne et non en cycle

Question 75

Les amphétamines font partie de la classe des...

Answer 75

Phénylisopropylamines

Question 76

Quel isoforme de MAO préfère les catécholamines?

Answer 76

L'isoforme A

Question 77

Quel fut le premier antagoniste ß1 sélectif? Pourquoi n'est-il plus commercialisé?

Answer 77

- Practolol - Retiré du marché car plusieurs effets secondaires graves

Question 78

Quelle enzyme de la voie de synthèse des catécholamines n'est pas présente au niveau des neurones dopaminergiques?

Answer 78

Dopamine ß-hydroxylase

Question 79

Answer 79

Antagoniste ß non-sélectif; remarquer le pont méthylène-oxy (propanolol)