EXAMEN 2: Chimie système adrénergique Flashcards
Sur un dérivé 2-aminoimidazoline, quelle particularité structurale augmente la sélectivité a2 par 1000?
Un atome d’azote relie le cycle imidazoline au cycle aromatique.
Quelle conformation des antagonistes ß est plus active?
S
Étapes de synthèse des agonistes ß2
1- Substitution du OH en position 3 par un groupement capable de former des ponts H, comme CH2OH (salbutamol) ou formamide (formétérol) 2- Grossir le substituant alkyle sur l’azote. Plus c’est une longue chaîne, plus la liposolubilité et donc la durée d’action augmente. 3- Modification de la structure catéchol (3,4-OH) en résorcinol (3,5-OH) supprime la possibilité de dégradation par COMT
Structure des catécholamines adrénergiques de synthèse
- Cycle aromatique doit porter 2OH en méta et para qui peuvent être remplacés par des groupes capables de réaliser des ponts H - Chaîne latérale de 2C doit porter un OH sur le Cß en configuration R - Amine doit être ionisée au pH physiologique. Les amines tertiaires et quaternaires sont inactives.
Indications des antagonistes a1
- HTA - HBP
Structure des antagonistes a1
- Structure bicyclique de type quinazoline - Amine en position 4 - Cycle pipérazine - Substituant sur l’azote du cycle pipérazine
Mécanisme d’action des amines sympathomimétiques
1- Transport à l’intérieur de l’extrémité pré-synaptique par les transporteurs de recapture des catécholamines 2- Inhibition compétitive du stockage vésiculaire ET de la dégradation par MAO 3- Inversion de la direction de transport membranaire dt donc libération des NT accumulés dans le bouton temrinal 4- Recapture neuronale est diminuée par le transport des amines sympathomimétiques
Phényléphrine: Classe et choses à savoir
- Phényléthanolamine - Agoniste sélectif a1 - Durée d’action 2x celle de l’EPI - Désaminée par la MAO mais pas métabolisée par la COMT car manque un OH sur le cycle aromatique (ce n’est pas un groupement catéchol) - OH de la chaîne latérale diminue la liposolubilité et donc la distribution au SNC
Quel énantiomère est plus actif chez les agonistes ß1?
R (10x plus actif que S)
Quelle enzyme de la voie de synthèse des catécholamines n’est présente seulement qu’au niveau de la surrénale?
PNMT
Qu’est-ce qu’une action mixte sympathomimétique ?
Un agent qui à la fois a un effet agoniste au niveau des récepteurs et qui augmente la concentration de NA dans la fente synaptique.
Antagonistes a1: Quelle particularité détermine l’affinité a1?
L’azote en position 4 du cycle quinazoline
Antagoniste sélectif ß1 (practolol)
Qu’est-ce qu’une action indirecte sympathomimétique?
Agoniste qui facilite le relargage neuronal de NA, sans interagir avec les récepteurs
Structure des catécholamines endogènes
- Groupement catéchol (1,2-dihydroxybenzène) - Chaîne latérale de 2 carbones - Groupement amine primaire ou secondaire
Pourquoi le propanolol n’est-il pas un bon choix pour traiter les problèmes cardiques?
Car il est non-sélectif donc inhibe les ß2 en plus des ß1 et peut donc créer une bronchoconstriction.
Quelle molécule a été le prototype des agonistes ß2? Quelle particularité dans sa structure permettait la spéfificité ß2?
Isoprotérénol, qui contenait un -OH dans la chaîne reliant le catéchol à l’alkyle terminal
MAO
- Présente au niveau mitochondrial de tous les tissus - Catalyse la désamination des amines primaires et des amines secondaires N-méthylées dont le carbone alpha possède 2H comme substituants
Agoniste sélectif ß2 (salbutamol)
V ou F: Les dérivés 2-arylimidazoline sont plus liposolubles que les dérivés 2-aminoimidazoline
Faux, c’est l’inverse, à cause de l’atome d’azote de plus présent dans les 2-aminoimidazolines qui abaisse le pKa de la molécule à 7,4-8,4 (vs. 10 et 11 pour 2-arylimidazolines)
3 exemples d’antagonistes ß1 sélectifs utilisés aujourd’hui
- Aténolol - Métoprolol - Bisoprolol
Adrénaline
On obtient quoi en remplaçant les OH du gorupement catéchol par deux atomes de Cl?
Un antagoniste ß (activité d’agoniste partiel + blocage du site)
Pourquoi le propanolol passe-t-il plus la BHE que le nadolol?
Le nadolol a 2 groupements OH de plus sur un des 2 cycles aromatiques, ce qui diminue de beaucoup la liposolubilité.
4 acides aminés essentiels à la liaison de NA et EPI au récepteur ß2
ASP113 (domaine 3) = liaison ionique SER204 et SER 207 (domaine 5) = ponts H PHE290 (domaine 6) = Van der Waals
Noradrénaline
Quels domaines protéiques des récepteurs ß2 adrénergiques participent à la liaison de la NA et de l’adrénaline?
III, V et VI
Phénylisopropylamine avec effets hallucinogènes (à cause du groupement MeO)
Structure dopamine
- Amine primaire - pas de -OH sur le Cß (différence avec NA)
Les récepteurs alpha sont subdivisés en 2 classe selon l’affinité pour quelles molécules?
- Phényléphrine (a1) - Clonidine (a2)
Quelle particularité structurale des agonistes ß donne la spécificité pour ce type de récepteur? Quel est l’effet sur le métabolisme?
- Substitution de l’azote terminal par un groupement alkyle procure la sélectivité ß - Pas d’azote terminal donc pas de métabolisme par la MAO
V ou F: Les récepteurs adrénergiques (a et ß) sont tous de type ionotropique
Faux, métabotropique
Quelle “-azosine” est plus liposoluble? Pourquoi? laquelle est la moins liposoluble? Pourquoi?
- Plus liposoluble = Doxasozine à cause du cycle benzodioxane - Moins liposoluble = Prazosine à cause du cycle furane insaturé (vs. Terazosine qui a un cycle saturé donc un peu plus liposoluble que prazo)
Nomenclature générique des antagonistes a1
-azosine
Classe et structure des dérivés 2-arylimidazolines
*Agonistes sélectifs a1* - Cycle imidazoline ne doit pas être substitué et doit s’ioniser au pH physiologique - Si le pont est formé de CH2, le produit a une affinité pour les récepteurs a1 - Le cycle aromatique peut être bicyclique. Groupement hydrophobe encombrant augmente affinité a1.
Désavantages de la NA comme agent thérapeutique
- 3 groupements OH + amine ionisée = polaire as fuck - Doit être synthétisée localement - Durée d’action trop courte
Quelle modification apporte aux phénylisopropylamines un effet hallucinogène?
La substitution du cycle aormatique par des groupements MeO
Quel substituant est présent sur le cycle aromatique des dérivés 2-aminoimidazolines?
Un groupement attracteur d’électrons (Cl, Br, etc.)
Nomenclature générique des agonistes ß2
-énol, -érol, -amol
Pourquoi le salmétérol et le vilantérol ont un effet 50X supérieur au salbutamol?
À cause de leur longue chaîne qui leur confère une structure particulière, qui donne un site de fixation de plus aux récepteurs ß2
Structure des amines sympathomimétiques
- Absence de groupement OH sur le cycle arômatique - Faible affinité pour les récepteurs adrénergiques, mais reconnues par les transporteurs des catécholamines (action non-spécifique)
Structure adrénaline
- Amine secondaire (dérivé N-méthylé de la NA)
Agoniste sélectif ß2; Remarquer la modification du groupement catéchol qui est devenu résorcinol (terbutaline)
Quels messagers secondaires les récepteurs a1 produisent-ils?
DAG et IP3
Agoniste ß2 (formotérol)
Quelle enzyme de dégradation des catécholamines est absente au niveau de la jonction synaptique?
COMT
À quelle classe appartient la pseudoéphédrine? Quelle est sa particularité structurale?
Phénylisopropylamines Contient 2 carbones chiraux donc 4 énantiomères
Quel est l’effet de la stimulation des récepteurs a2 au niveau périphérique?
- Agrégation plaquettaire - Diminue sécrétion d’insuline - Diminue la sécrétion d’humeur aqueuse
Antagonistes a1: Quelle particularité détermine les propriétés pharmaco?
Le substituant du cycle pipérazine
Sous quelle forme sont présentes les catécholamines au pH physiologique?
Cationique
Les phénylisopropylamines
- Amines sympathomimétiques - Basiques (amines) - 2C entre fonction amine et le cycle aromatique - Pas de OH sur le cycle aromatique = distribution SNC (stimulants) - OH en ß limite la distribution au SMNC quand il est présent et diminue effet indirect. Il favorise par contre un effet agoniste - Méthyle sur Ca favorise effet indirect et élimine la biotransformation MAO - Substitut autre que CH3 sur l’azonte diminue effet indirect - Métabolisme au CYP450
Quelles 2 enzymes dégradent les catécholamines?
MAO et COMT
V ou F: Le cycle pipérazine est essentiel à l’activité des antagonistes a1
Faux
Dopamine
Indications des agonistes a2
HTA, glaucome, analgésie, antispasmodique et sédatif
Structure NA
- Amine primaire
La COMT catalyse quoi?
La méthylation des groupements catéchol au niveau du OH en position 3 ou méta
Phénylisopropylamine (amphétamine)
Antagoniste a1 (prazosine)
Agoniste a2 (Clonidine)
Quel énantiomère des catécholamines est synthétisé dans l’organisme?
R
Quels domaines protéiques des récepteurs a2 adrénergiques participent à la liaison de la NA et de l’adrénaline?
ASP113 (domaine 3) = liaison ionique SER204 et SER 207 (domaine 5) = ponts H PHE290 (domaine 6) = Van der Waals ASN293 (domaine 6) = ponts H
Structure des agonistes ß1
- Substitution de l’amine terminal par un groupement volumineux - Présence d’un méthyle (carbone chiral) dans la chaîne entre le groupement catéchol et le gros groupement terminal
Indications principales des agonistes ß2
- Bronchodilatateur - Glaucome
Antagoniste sélectif des récepteurs a1A de la prostate (Alfusozine) ; remarquer que le cycle pipérazine est linéaire dans ce type de molécules
Agoniste ß2 sélectif; Longue chaîne latérale augmente la durée d’action (salmétérol)
Antagoniste sélectif ß1 (carbone chiral + remplacement de l’amine par groupement volumineux); Dobutamine
Quelle particularité structurale donne une sélectivité a2 aux agonistes sélectifs a2?
Présence d’un méthyle en position alpha et possédant la configuration S
Quel isomère de l’amphétamine est plus actif?
S (dextroamphétamine)
Isoprotérénol (agoniste ß)
V ou F: L’isoprénaline est plus spécifique pour les récepteurs alpha que l’adrénaline et la NA
Faux. C’est le cas sur les récepteurs ß
Antagoniste ß (activité d’agoniste partiel + blocage du site)
Particularités structurales du propanolol, prototype des agonistes ß
- Amine secondaire avec un substituant aliphatique assez volumineux - Fonction oxy entre le cycle et le Cß - OH sur chaîne latérale - Autre cycle aromatique sur le premier qui augmente de beaucoup la liposulibilité.
Qu,est-ce qui rend l’alfusozine plus sélective pour les récepteurs a1A (prostate) que d’autres antagonistes a1?
Les atomes d’azote du cycle pipérazine sont en chaîne et non en cycle
Les amphétamines font partie de la classe des…
Phénylisopropylamines
Quel isoforme de MAO préfère les catécholamines?
L’isoforme A
Quel fut le premier antagoniste ß1 sélectif? Pourquoi n’est-il plus commercialisé?
- Practolol - Retiré du marché car plusieurs effets secondaires graves
Quelle enzyme de la voie de synthèse des catécholamines n’est pas présente au niveau des neurones dopaminergiques?
Dopamine ß-hydroxylase
Antagoniste ß non-sélectif; remarquer le pont méthylène-oxy (propanolol)
