EXAMEN 2: Chimie cholinergique Flashcards
Synthèse de l’Ach (étapes)
- Sérine décarboxylase convertit L-sérine en éthanolamine
- Choline N-méthyltransférase convertit éthanolamine en choline
- Choline acétyltransférase convertit choline en Ach en utilisant un acétyl-CoA
Quelle classe de molécule est représentée ici?
Agonistes muscariniques
Quelles sont les indications de cette molécule?
Contrecarrer les effets d’un empoisonnement à un IAchE (c’est l’atropine!)
Structure des agonistes muscariniques
- Azote chargé indispensable
- Distance de 2C entre ester et azote
- Ester est important
- Azote portant au moins 2 méthyles
2 classes de parasympathomimétiques directs
Alcaloïdes
Esters de la choline
Quel récepteur cette molécule va-t-elle lier? Où?
Récepteur nicotinique de la jonction neuromusculaire (c’est la tubocurarine)
Combien de molécules d’Ach sont nécessaires pour lier un récepteur? Sur quelles sous-unités?
2 molécules, chacune sur une untié alpha
Structure générale des dérivés de l’atropine
- Groupement amine tertiaire ou quaternaire avec substituants de nature alkyle
- Antagonistes puissants ont un ester, mais peut aussi êtr un alcool ou un éther et même un carbinol
- Au moins un des substituantsdoit être un cycle aliphatique ou aromatique
- Le troisième substituant peut être un H ou un substituant oxygéné
Quelle est l’utilisation principale de cette molécule?
Antispasmodique utilisé dans le tx du colon irritable
Nommer les classes de récepteurs muscariniques et leur localisation grossière
M1 = neuronaux
M2 = cardiaques
M3 = glandulaires + vasculaires
Physostigmine
Nommer les classe sde récepteurs nicotiniques et leur localisation
Nn = neuronaux
Nm = muscles squelettiques
Quel est le mécanisme d’action des bloqueurs nicotiniques polarisants? Indication?
- Lient le récepteur nicotinique et provoque une dépolarisation (agoniste). La molécule reste ensuite accrochée au récepteur et empêche l’Ach d’y accéder (antagoniste)
- Utilisés pour faciliter intubation endotrachéale
Structure de la nictotine
2 amines tertiaires dans des cycles piridine et pyrrolidine (5 sommets)
Qu’est-ce qui détermine si un antagoniste nicotinique est ganglionnaire ou neuromusculaire?
La longueur de la chaîne hydrocarbonée
Scopolamine
V ou F: Pour les agonistes muscariniques, une molécule plus volumineuse est plus active
Faux
V ou F: La scopolamine est plus active que l’atropine
Vrai
Structure de la physostigmine
Fonction carbamate essentielle
Cycle benzénique
Azote dans le cycle pyrrolidine est important car c’est la forme protonnée qui est active
Inhibiteur irréversible de l’AchE (organophosphate)
Muscarine
Quels groupes doivent être portés par l’azote d’un agoniste muscarinique?
- 2 méthyles au moins
- Le 3e peut être un alkyle plus gros mais cela se traduit par une baisse d’activité
Acétylcholine
Quels sont les 2 pôles des antagonistes nicotiniques?
Des pôles azotés ionisés
Homatropine
Quelle est la particularité de cette molécule par rapport à son affinité et son métabolisme? Quelle est-elle? Pour quoi est-elle utilisée?
Elle a une grande affinité pour les récepteurs muscariniques et est hydrolysée rapidement par l’AchE.
C’est la métacholine, utilisée pour induire un bronchospasme et ainsi diagnostiquer l’asthme
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’Ach?
La recapture de la choline provenant de la dégradation de l’Ach dans la fente synaptique
Où sont les récepteurs muscariniques?
Glandes et endothélium
Coeur et muscle lisse
Nerfs
2 classes de parasympathomimétiques indirects (IAchE)
Réversibles
Irréversibles
- V ou F: Cette molécule peut être hydrolysée par l’AchE
- Cette molécule a plus d’affinité nicotinique que muscarinique
- Nommer cette molécule
- Faux
- Vrai
- Carbachol
Qu’est-ce qui augmente la durée d’action des organophosphates?
L’étape de maturation qui rend le phosphate beaucoup moins électrophile
Quels sont 2 antidotes des AchEI, en ordre d’efficacité?
- Atropine (antimuscarinique)
- Pralidoxine (libère la sérine et regénère l’enzyme)
V ou F: Pour l’atropine, la forme L (S) est plus active
Vrai
Quelle est l’importance du carbamate dans les inhibiteurs de l’IAchE?
Il diminue la vitesse d’hydrolyse
Structure de l’Ach
Ammonium quaternaire et fonction ester espacée d’une chaîne à 2C
Un antagoniste nicotinique ayant une chaîne de 5-6C est spécifique à quoi?
ganglions
Où sont les récepteurs nicotiniques?
- Jonction neuromusculaire
- Ganglions du SNA
V ou F: Les ammoniums quaternaires sont bien absorbés oralement et ont une bonne biodisponibilité
Faux, ils sont complètement ionisés et donc très peu d’absorption orale. Ils agissent localement.
Quelle plante a servi à identifier plusieurs antagonistes muscariniques? Quelles 3 molécules contient-elle?
Belladone
Contient de l’atropine, de l’hyoscyamine et de la scopolamine
Comment abolir l’effet hydrolytique de l’AchE lors de la synthèse d’un agoniste muscarinique?
- Substituer le groupement ester pour un carbamate ou un groupement éther
- Incorporer la fonction ester dans un cycle (comme la pilocarpine)
Combien de carbones possède un antagoniste nicotinique neuromusculaire?
9-12
Quelle groupement confère à certaines molécules parasympathomimétiques une spécificité muscarinique en abolissant l’affinité nicotinique?
Un groupement méthyle sur le Cß de la chaîne latérale.
Structure de la dicyclomine
Amine tertiaire dérivée de l’atropine
Quelle est l’utilité des ammoniums quaternaires dérivés de l’atropine?
Bronchodilatation (effet anticholinergique)
Nicotine
Structure de la muscarine
Ammonium quaternaire et cycle furane où l’O est distancé de 2C de l’ammonium
2 groupes de bloqueurs neuromusculaires
Dépolarisants
Non-dépolarisants
Mécanisme d’action de l’AchE
- Sérine joue le rôle d’un nucléophile et il y a formation d’un intermédiaire tétrahédrique
- Catalyse base/acide par l’histidine: le carbonyle se reforme et la choline est expulsée. L’acyle est liée de manière covalents à la sérine.
- L’eau attaque le groupement acyle et le groupement carbonyle se reforme sous catalyse base/acide de l’histidine
- La sérine est libre, libérant l’acide éthanoïque
