Estrogen receptors

Question 1

In quali funzioni dell’organismo sono coinvolti i recettori per gli estrogeni?

Answer 1

• Uptake del glucosio nel muscolo scheletrico
• Secrezione dell’insulina nel pancreas
• Gluconeogenesis nel fegato
• Spesa energetica nel sistema nervoso centrale
• Lipolisi e lipogenesi nel tessuto adiposo

Question 2

Quale può essere il meccansimo di funzionamento di un ER?

Answer 2

• Meccanismo classico: il ligando lega ER che dimerizza e lega il DNA negli estrogen responsive elements
• Non-genomic signalling: ERα si trova nel citoplasma e attiva una chinasi generando una cascata di fosforilazione che attiva i fattori di trascrizione target. ERβ rallenta l’azione attivatoria di α.

Question 3

Quali sono le tipologie di carcinoma mammario influenzate dagli ER?

Answer 3

Ci sono tre tipologie principali di carcinoma mammario con diversi livelli di aggressività (più aggressive = più cellule mesenchimali che epiteliali) sono:
* Luminale A: ERα + e PR+. Più epiteliali.
* Luminale B: ER+, PR+ e HER2+. HER2 è un recettore delle EGF (recettore tirosin-chinasico), questo tumore è più mesenchimale.
* Basale: ER-, PR- e HER-. Non esiste terapia.

Question 4

Nel carcinoma mammario luminale A, qual è il target e come si sfrutta?

Answer 4

Si targhetta ERα usando degli agonisti o antagonisti del suo ligando endogeno (il 17-β-estradiolo):
- Genisteina e DDT: sono due interferenti endocrini che legano a bassa affinità ERα e GPER (G protein-coupled estrogen receptor, può legare a bassa affinità anche 17-β-estradiolo).
- Agonisti selettivi: attivano solo ERα o solo ERβ, come PPT (agonista selettivo di ERα) e DPM (agonista selettivo di ERβ).
- SERMs (Raloxifene, Tamoxifene): hanno come bersagli ERα, ERβ e in alcuni casi GPER.

Question 5

Tamoxifene: target, localizzazione, meccanismo

Answer 5

è un SERM che blocca gli ERα come antagonista nel seno e nel cervello e come agonista in polmoni, fegato e utero.
Quando lavora come antagonista, in particolare nel carcinoma mammario luminare A, fa dimerizzare ERα attivando il dominio AF1 e bloccando AF2

Question 6

Quali sono gli effetti sulle cellule tumorali di un trattamento con tamoxifene

Answer 6

• Ridurre significativamente proliferazione di cellule ERα+
• Previene lo sviluppo di ricorrenze del cancro
• Riduce rischio di sviluppo carcinoma metastatici
• Induce apoptposi

Question 7

La terapia con tamoxifene causa la generazione di resistenze? Come si possono superare?

Answer 7

Si.
Per superarla sono state ideate delle strategie terapeutiche:
- Inibitori delle aromatasi: questi enzimi sono coinvolti nella produzione di 17-β-estradiolo, bloccando la sua produzione si evita l’attivazione dei recettori (assenza del ligando)
- Inibitori dei recettori GPER (in particolare GPER30): questo recettore causa una cascata di segnalazione pro-proliferazione se stimolato da 17-β-estradiolo (è una via alternativa). Uso degli inibitori per prevenirla

Question 8

Che cos’è il KLF4 e qual è il suo ruolo nel breast cancer?

Answer 8

Il KFL4 (kruppel-like factor 4) è un fattore di trascrizione che può essere attivato da diverse proteine, tra cui quelle coinvolte in riparo del DNA. La sua attivazione è coinvolta in diversi meccanismi cellulari.
Nei tessuti tumorali (breast cancer), l’espressione di KFL4 viene ridotta rispetto al tessuto normale.
Una over espressione di KFL4 nei tessuti tumorali porta il paziente a rispondere meglio alla terapia con carcinoma.