Cell cycle and cancer Flashcards
Quali sono le fasi del ciclo cellulare?
- G1: prima fase di crescita con normali funzioni metaboliche
- S: fase di sintesi (replicazione del DNA)
- G2: fase di crescita in preparazione alla fase M
- M: mitosi
Come funziona la fase G1 del ciclo cellulare e quali sono i regolatori?
Viene regolata dal complesso CDK4/6-ciclina D, questo viene attivato dai bloccanti del ciclo, viene fosforilata Rb che si dissocia da E2F. Quest’ultima fa avanzare il ciclo cellulare
Quali farmaci posso usare per influenzare il ciclo cellulare?
Palbociclib: influisce su CDK4/6 e potenzia l’effetto di Ras, Raf, Mek e Pi3k inh quindi ottengo un blocco sia dei driver che dei mediatori
Ribociclib: cdk4
abemaciclib: cdk4
Quali resistenze acquisiscono solitamente i tumori contro i farmaci che influenzano il ciclo cellulare?
Alterano oncogeni a monte come her2 o fgfr
Alterano i geni per il ciclo cellulare:
- perdita di Rb -> E2f già svingolata
- overespressione di ciclina E -> fosforila Rb
- alterazioni di P16 (oncosoppressore)
Quali possono essere i side effect dei regolatori del ciclo cellulare?
- rilascio di ros
- acquisizione di un fenotipo immunosoppressorio
- transizione epitelio-mesenchimale
- stato di senescenza
- autofagia
Quali farmaci posso usare per evitare i side effect dei regolatori del ciclo cellulare?
BH3 mimetici: mimicano BH3 ottenendo un effetto pro apoptotico in particolare se in combinazione con chemioterapia.
Sono esempi:
- venetoclax: inibisce BCLA4
- navitoclax: inibisce altre BCL
- AMG176: inibisce MCL1
In quale pathway è coinvolto BH3?
In condizioni fisiologiche, BH3 inibisce BCLA4. BCLA4 è in grado di bloccare l’attivazione di Bax, la conseguente liberazione di citocromo C e l’apoptosi risultante.
Con il blocco di bcla4 si ha un effetto pro apoptotico
Quali sono i marker della cell dormancy?
p16, p21, p27, p38, p53 e pRb
Quali possibili outcome possono avere origine dalla cell dormancy?
senoconversione: long term dormancy che può evolvere in early dissemination and late clinical relapse
risveglio
Quali trattamenti si possono usare contro le tumor cell in dormancy?
sleeping strategy
awakening strategy
killing strategy
Come funziona la sleeping strategy?
Prima si fa terapia normale per il tumore, poi si somministrano:
- Antagonisti di ER
- CDK inibitori
- All-trans retinoic acid
Ferma la riattivazione delle cellule dormienti
Previene relapse e metastasi
Svantaggi:
- C’è un residuo del tumore che richiede trattamenti
- Non tutte le cellule rispondono
Alcune cellule dormienti continuano a proliferare
Come funziona l’awakening strategy?
Prima si risvegliano le cellule dormienti con G-CSF, IFNα, osteopontin Ab.
Poi si fa terapia anti-proliferativa
Aumenta l’efficacia della terapia anti-proliferativa
Svantaggi:
- Non tutte le cellule rispondono
- Le cellule riattivate possono essere più aggressive e non rispondere al farmaco
- Può diminuire la sopravvivenza del paziente se non funziona perfettamente
Come funziona la killing strategy?
Prima terapia normale, poi terapia pro-apoptotica
Si eliminano le cellule dormienti
Se tutto funziona non si ha tumore residuo
Svantaggi:
- Non tutte le cellule rispondono
- Se non funziona perfettamente si rischia di trasformare le cellule dormienti in più aggressive
