epidermal growth factor receptor (EGFR) Flashcards
Qual è il ligando degli EGFR?
ligando principale è l’epidermal growth factor (in particolare EGFR1) ma ne hanno anche altri:
- HER2: epiregulina
- HER3: NRG1, 2, 3, 4
- HER4: NRG1, 2, 3, 4
- EGFR1: TGFα, anfiregulina
Quali vie di segnalazione cellulare partono dagli EGFR?
- STATs
- PI3K: attiva P85 (una delle subunità)
- Ras
- PLCγ1: coinvolta nel pathway del calcio
- Src
- attivazione di FAK: focal adhesion kinase, per la migrazione cellulare nei tumori
Come si può targettare un EGFR?
- Bloccando il dominio extracellulare con mAbs (anticorpi monoclonali)
- Bloccando il dominio chinasico all’interno con small molecules
Che cos’è HER 2?
è un’oncoproteina (il tumore dipende da essa) che controlla crescita, proliferazione e differenziamento.
Il suo dominio extracellulare non ha un ligando, la sua attivazione è strettamente correlata alla sua iper-espressione (+HER2 -> + attivazione).
Può formare omodimeri o eterodimeri, formando i dimeri attiva una o più cascate di segnalazione.
Come posso riconoscere un breast cancer che overesprime HER2?
con:
- Immunoistochimica: si fa una colorazione che permette di visualizzare le proteine (in questo caso HER2) presenti nei tessuti e la tipologia di cellule (valuto la forma)
- FISH: si usano sonde fluorescenti che marcano il gene di interesse, se ho un segnale che identifica più di due copie vuol dire che ho un’amplificazione del gene
Esempio di mAb contro il breast cancer con HER2 overespresso?
Il primo anticorpo costruito contro HER2 è stato trastuzumab, anticorpo umanizzano monoclonale che blocca l’attività e la dimerizzazione di HER2.
Ha però effetti collaterali nei tessuti sani: è cardiotossico. Nel cuore blocca l’eterodimero HER2-HER4 bloccando i cardiomiociti.
Si sta studiando il trastuzumab coniugato con una citotossina (DM1): l’mAb riconosce HER2, il recettore con l’mAb legato viene internalizzato, si forma una vesciola e poi viene rilasciata la tossina all’interno.
Qual è uno dei maggiori problemi nel trattamento dei carcinomi polmonari?
I carcinomi polmonari sono tumori molto eterogenei: hanno diverse mutazioni driver che sono state riconosciute solo nel 50% dei carcinomi.
Come posso targettare le mutazioni in EGFR nei carcinomi polmonari?
solitamente si tratta di mutazioni del dominio chinasico del recettore (intracellulari) che possono essere targhettate:
- Gefitinib: per qualsiasi linea di EGFR mutati
- Erlotinib: indicato in 1° linea negli EGFR mutati, in 2° e 3° indipendentemente da EGFR
- Afatinib: in 1° linea negli EGFR mutati
Questi farmaci bloccano in modo reversibile il sito attivo per l’ATP.
Quali meccanismi di resistenza può presentare un NSCLC dopo il trattamento?
La resistenza può presentarsi in due meccanismi principali:
o Grazie alla mutazione T790M sul recettore → i due farmaci non funzionano più perché non riconoscono più il target.
Nel caso della mutazione T790M, sono stati sviluppati nuovi farmaci che targhettano la nuova mutazione legando in modo irreversibile il sito di binding dell’ATP (es: Afatinib).
o Mediante meccanismi non collegati a EGFR → i più comuni sono:
i. Amplificazione di MET
ii. Attivazione di RAS-MAPK pathway senza l’attività di un recettore
iii. Attivazione del pathway PI3K senza l’attività di un recettore
iv. Amplificazione di HER2: sostituisce EGFR1 nell’attivazione del pathway
Qual è il ruolo di MET nei carcinomi polmonari?
MET è un recettore tirosina-chinasi che lega l’HGF (hepatocytes growth factor) e stimola migrazione, invasione, crescita, sopravvivenza…
Spesso muta in seguito al trattamento con mAb causando una resistenza. Ci può essere:
- Amplificazione del gene: nel carcinoma polmonare e gastrivo
- Mutazioni nel recettore
- HGF autocrine loop: la cellula rilascia HGF e risponde essa stessa al suo segnale
Può essere targhettata mediante small-molecules MET receptor inhibitors, anticorpi monoclonali contro il recettore o contro il ligando.
Qual è la mutazione più comune nel carcinoma del colon retto?
EGFR presenta mutazioni o si trova in forma iperattivata e sono presenti anche vari tipi di mutazioni nel gene KRAS che quindi codifica per una Ras costitutivamente attiva che stimola la proliferazione.
La mutazione in Ras rende inutile il blocco di EGFR
Come fa Ras a essere costitutivamente attiva?
Ras non è più in grado di scambiare il GTP con il GDP e dà il via in modo continuo alla sua via di segnale (Raf → Mek → ERK).
Esistono due meccanismi generali di resistenza, quali sono?
- Resistenze intrinseche: le caratteristiche molecolari del tumore influenzano la risposta a quella determinata molecole. Già alla prima somministrazione non si ha risposta.
- Resistenze acquisite: le cellule rispondevano, acquisiscono una resistenza grazie a una seconda mutazione che avviene successivamente.
Quali approcci sono stati applicati per targettare Ras?
Primo approccio: FTIs inhibitors
Molte proteine per attivarsi si devono legare alla membrana, per farlo sfruttano modificazioni post-traduzionali (fosforilazione, ubiquitinazione…).
Perché Ras si ancori, deve essere prenilata. Gli inibitori bloccano questo meccanismo impedendo la completa attivazione.
Questo meccanisimo non è molto efficiente e ha effetti anche su altre proteine
Secondo approccio: KRASG12C inhibitors
Sono state sviluppate due small molecules che riescono a bloccare KRAS e bloccarla in uno stato inattivo.
Vado quindi selettivamente a bloccare KRAS mutata, la limitazione è che posso bloccare solo questa tipologia di KRAS mutata.
Il Sotorasib è il primo farmaco di questo tipo messo in commercio. È una small molecules altamente selettiva che ha dimostrato attività antitumorale (nei tumori solidi con KRAS mutata con mutazione G12C) e con un alto profilo di sicurezza.
Può un carcinoma sviluppare resistenza dopo il trattamento su Ras?
Si, ci possono essere mutazioni in Mek e Raf
