EPIGENETIKA Flashcards
gensko, epigenetsko dedovanje
GENETSKO dedovanje : mutacija se prense na celice, ki nastanejo iz te celice in na potomce
GENETSKE spremembe
spremembe v zaporedju nukleotidov
EPIGENETSKO dedovanje:
sprememba na račun kovalentne modifikacije, npr. metilacija: pogosto utišanje gena
ni sprememb v zaporedju nukleotidov
pri nastajanju spolnih celic se epogenetske modifikacije ne prenašajo
epigenetski procesi
- Epigenetski procesi so:
A) nepogrešljiv del normalnega celičnega delovanja in vplivajo na diferenciacijo celic v različne specializirane celične tipe (npr. keratinocite, hepatocite, nevrone,,,), regeneracijo celic,..
B) v določenih primerih pa tudi lahko vodijo v tumorsko transformacijo celic (npr. epitelijsko mezenhimsko transformacijo celic) in napake v delovanje celic.
-DNA metilacije
-kovalentne modifikacije histonov
-od nekodirajočih RNA odvisno izražanje genov
DNA metilacije
-DNMT (DNA metiltransferaza, ki vzdržuje metilacijo CpG otočkov po replikaciji DNA)
ohranjanje metilacij citozinov po replikaciji DNA
-CpG otočki so prisotni v 70% promotorjih pri zdravih ljudeh
na isti verigi zraven citozina gvanin
Kovalentne modifikacije histonov
Metilacija, acetilacija, fosforilacija, ubikvitinacija specifičnih aminokislin histonov s pomočjo histon modificirajočih encimov
kovalentne modifikacije stranskih AK histonov-> histonske kode
metilacija in acetilacija sta kompetitivni reakciji (ne oboje), na Lys
fosforilacija: da (-) naboj, manj kompaktna struktura, ker je tudi DNA (-) -> omogoča izražanje genov
metilacija: utiša izražanje genov
- HMT (histon metiltransferaza), HDM (histon demetilaza)
- HAT (histon acetiltransferaza), HDAC (histon deacetilaza)
- ubikvitin ligaza, deubikvitinaza
- kinaza, fosfataza (fosforilacija)
bralec kode
pomen oznak na repku histona H3
„pisec“ = encim, ki modificira histon
bralec kode prepozna specifično kombinacijo modificiranih histonov
-določi ali se bo heterokromatin širil naprej ali ne
širjenje heterokromatina -> izražanje genov
bralno-pisalni kompleks
tisti ki jih označi HMT se povežejo z methyil binding proteins
kovalentne modifikacije, geni
številni geni utišani med diferenciacijo
reaktivacija teh genov ključna za transformacijo diferenciranih celic v matične
= inducirane pluripotentne matične celice IPSC (v lab)
organizacija kromatina se ohranja med replikacijo DNA
vpliva na epigenetski prenos info iz materinske na hčerinsko celico
! to ni epigenetsko dedovanje
3) nekodirajoče RNA
Naključna inaktivacija kromosoma X
Od nekodirajočih RNA (ncRNA) odvisno izražanje genov
Naključna inaktivacija kromosoma X - LIONIZACIJA
gen za nekodirajočo RNA molekulo
ta se nalaga na kromosom x in ga deaktivira
monoalelno izražanje (cel kromosom utišan)
lahko pride do bialelnega izražanja genov (del kromosoma se izraža)
Postranslacijske modifikacije histonov in metilacija DNA delujejo:
DOLGOROČNO
določajo konformacijo kromatina in dolgoročno vplivajo na izražanje genov
- konstitutivni heterokromatin
- fakultativni heterokromatin
povečana kromosomska stabilnost
starševsko vtisnjenje genov
KRATKOROČNO
vplivajo na potekajoče procese –so končna tarča celičnih signalnih poti in mehanizem, prek katerega se genom odziva na signale (dražljaje) iz okolja
Postranslacijske modifikacije histonov
(= HISTONSKE KODE) in DNA
- Različne kombinacije kovalentnih modifikacij histonov in DNA so
povezane s specifično strukturo, vlogo in procesi na kromatinu. - Vplivajo na transkripcijo genov, replikacijo in popravljanje DNA, mitozo,
mejozo, razvoj in apoptozo.
Struktura kromatina se vzdolž interfaznega kromosoma spreminja:
-tudi struktura evkromatina se vzdolž kromosoma spreminja
-pregrade med hetero in evkromatinom -> heterokromatin bolj invaziven
Mehanizmi zaviranja napredovanja heterokromatina s pregradnimi proteini:
(kombinacija več mehanizmov lahko deluje
na enem mestu).
(A) Pregradni protein se veže na JPK in kromatin.
JPK= jedrni porni kompleks
(B)Tesna vezava kompleksa pregradnih proteinov na skupino nukleosomov.
(C) Pregradni proteini delujejo kot encimi, ki modificirajo histone in „zbrišejo“ tiste kovalentne modifikacije histonov (histonske kode), ki so nujne za širjenje heterokromatina.
HAT tekmujejo s HMT in z vezavo acetilnih skupin
preprečujejo vezavo proteina HP1 (za heterokromatin
specifični protein).
aktivnost gena je odvisna od njegovega položaja glede na heterokromatinsko regijo na kromosomu
STARŠEVSKO VTISNJENJE (MODIFICIRANJE) GENOV -
GENOMSKO VTISNJENJE
GENOMSKO VTISNJENJE (genomic imprinting) pomeni, da je izražanje
genov določeno ali odvisno od tega, kakšen je njihov izvor glede na starše
(mati ali oče) – zato tudi STARŠEVSKO VTISNJENJE GENOV.
-Osnovni mehanizem vtisnjenja genov je EPIGENETSKI
-Običajno metilacija DNA (večinoma na CpG otočkih) inhibira izražanje genov. V določenih primerih pa lahko metilacija tudi spodbudi izražanje genov (igf2)
-Nekateri vtisnjeni geni so utišani po materi drugi po očetu. Tako se lahko določen gen izraža le iz nevtisnjenega alela
-Večina vtisnjenih genov je vključenih v embrionalni razvoj
(regulirajo rast placente in zarodka/ploda)
Izražanje 1-2 % naših genov je odvisno od tega, od katerega od staršev smo ga
podedovali.
Kdaj in kako se zgodi starševsko vtisnjenje genov?
Kdaj in kako se zgodi starševsko vtisnjenje genov?
Vzorec starševskega vtisnjenja se v zarodnih (praspolnih) celicah ODSTRANI.
V zrelih spolnih celicah
SE VZPOSTAVI nov spolno specifični epigenetski vzorec.
Potomci se razlikujejo v alelu, ki se izraža.
natančneje:
1) zbrisanje metilacijskega vzorca, del met vzorca povezan s spolom zakasni
2) do nastanka spolnih celic se vzpostavi nov met vzorec
nivo vtisnjenih vzorcev se ohrani skozi celo življenje
3) embriogeneza
met vzorec se zbriše
nov met vzorec se na novo vspostavlja, odvisno od mame in okolja
Kakšni so dokazi za starševsko vtisnjenje genov?
IGF2 spodbuja rast ploda.
- Če je bil odstranjen gen na materinem kromosomu, se je plod razvijal normalno.
- Če je bil odstranjen gen na očetovem kromosomu, je plod dosegel le 40% normalne velikosti
na očetovem kromosomu izolator metiliran -> protein se ne mor evezat
- Protein CTCF se veže na izolator in prepreči komunikacijo med
ojačevalcem in genom za insulinu podobni rastni faktor 2 (IGF2). mama - Zaradi vtisnjenja je izolator metiliranin tako je vezava proteina CTCF na izolator preprečena. Ojačevalec lahko aktivira transkripcijo gena za IGF2. oče
