Élimination et clairance Flashcards
Toute substance étrangère est éventuellement _______
éliminée
V ou F? L’organisme peut éliminer autant les métabolites que le médicament inchangé
vrai
L’élimination est un processus ______
irréversible
Nommer 2 voies majeures d’élimination
Biotransformation et excrétion
Qu’est-ce que la biotransformation?
C’est le processus par lequel le médicament passe pour être transformé chimiquement en métabolite
Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation?
Le foie
Qu’est-ce que l’excrétion?
C’est l’élimination du médicament qui est inchangé
Quel est l’organe majeur de l’excrétion?
rein
Quelle est la différence entre élimination et excrétion?
Élimination: représente élimination globale du médicament, que ce soit sous forme changé ou inchangé
Excrétion: seulement la partie qui est inchangé
Dans le foie, quelle est la molécule qui fait partie de la concentration d’absorption?
C’est la molécule mère uniquement puisqu’on vient d’absorber le médicament donc j’ai seulement le médicament inchangé qui entre dans le foie (notion du cours 4 sur l’absorption)
Quel est le type d’élimination qui se passe dans le foie?
Biotransformation, donc production de métabolites
Nommer les 2 concentrations de sorties possibles du foie (avec ses constituants)
- Concentration veineuse qui contient la molécule mère + métabolites via le sang
- Concentration biliaire (molécule mère + métabolite) via la bile
Nommer ce qui peut entrer dans les reins
Métabolite et molécule mère. Les reins sont capables d’éliminer les 2 types de molécules
Quels sont les 2 phénomènes qui se produisent dans le foie?
Excrétion ou réabsorption
Qu’est-ce que la concentration veineuse des reins contient? D’où provient-elle?
Provient de la réabsorption et peut contenir la molécule mère et des métabolites dans le sang
Qu’est-ce que la concentration urinaire contient?
Molécule mère et des métabolites mais dans l’urine
V ou F? Après tous les phénomènes d’élimination, que ce soit la biotransformation ou l’excrétion par les reins, on peut retrouver des molécules mères
vrai
Quel est la caractéristique intrinsèque d’un médicament pour qu’il puisse accéder à l’organisme en traversant les barrières?
il doit être liposoluble
Les médicaments liposolubles sont majoritairement éliminés de quelle manière?
par biotransformation. ils doivent souvent se faire ajouter un groupement hydrophile afin d’être eux-mêmes plus hydrophiles et donc pouvoir se faire éliminer par les urines
La biotransformation implique nécessairement quoi?
une modification de la structure chimique, ce qui implique une structure enzymatique
D’un point de vue quantitatif, quelle est la voie majeure d’élimination des médicaments de l’organisme
biotransformation
La biotransformation a quel rôle?
un rôle de défense par la détoxification qu’elle exerce sur les molécules
Pourquoi les métabolites sont plus polaires?
parce que lors de la biotransformation on a ajouté un groupement polaire, ce qui a augmenté l’hydrosolubilité de la molécule afin qu’elle puisse se faire éliminer par voie urinaire ou biliaire (qui sont des solutions aqueuses)
Généralement le métabolite formé est généralement moins ______ et ______ que la molécule mère
toxique et actif
V ou F? chaque métabolite doit être considéré comme une nouvelle molécule
vrai
qu’est-ce qu’on doit considérer avec le métabolite du côté de ses caractéristique pharmacocinétiques
qu’il a des propriétés pharmacocinétique (Vd, temps de demi-vie, clairance) complètement différentes de la molécule mère
V ou F? tous les médicaments subissent de la biotransformation
faux, certains médicaments sont éliminés de manière inchangée
Quelle est la condition pour qu’un médicament inchangé soit éliminé?
il doit être complètement ionisé au pH physiologique
V ou f? un médicament qui passe dans le foie en ressortira toujours biotransformé
faux, il peut aussi en ressortir inchangé tout dépendamment s’il est un substrat important ou non des CYP
Suite au passage au niveau du foie, il y a 3 possibilités pour la molécule
- rester dans la circulation sanguine en se liant aux protéines plasmatiques tout dépendamment de son affinité pour celle-ci
- être excrété par la bile ou dans l’urine
- aller se distribuer dans les tissus dépendamment de son affinité pour les protéines tissulaires
V ou F? un médicament est toujours métabolisé par une seule voie
faux, il peut aussi métabolisé par plusieurs voies. Ex; il peut être métabolisé par plusieurs cytochromes différents en subissant une chaîne de biotransformation (un premier CYP le transforme, puis un 2e, etc.)
V ou F? tous les métabolites peuvent toujours tous être identifiés
faux, on ne peut pas toujours en raison de problèmes analytiques
Nommer 2 manières qu’un médicament peut subir une biotransformation
- par les CYP (donc par des enzymes)
- par son environnement comme avec des changements de pH qui peut par exemple déclenché une réaction d’hydrolysation
Nommer quelques voies d’élimination
urines, fèces, air expiré, bile, salive, voie cutanée (sueur)
V ou F? on utilise plus souvent la voie IV simplement pcq elle est + facile d’utilisation
vrai
V ou F? les reins peuvent éliminer seulement les produits suffisamment hydrosolubles
vrai, sinon ils doivent subir une biotransformation au niveau du foie pour être transformé en métabolite + hydrosolubles
quel est le paramètre de PK pour caractériser l’élimination?
la constante d’élimination (ke)
Ke représente quoi?
la somme des constante d’élimination d’ordre 1
Ke comprend quelle autre constante?
Km (constante d’élimination biotransformé, donc les métabolites) + Kex (excrétion, donc les molécules inchangées)
Qu’est-ce qu’on doit faire quand on veut calculer Ke, mais qu’il y a plusieurs métabolites de formées?
on doit toutes les additionner
Comment est définie la clairance totale?
Par volume de sang complètement épuré d’un médicament par unité de temps
Qu’est-ce que la clairance totale pour les organes?
C’est leur capacité de l’organe ou de l’organisme à éliminer un médicament
La clairance représente quoi?
une vitesse (L/hre)
V ou F? chaque médicament a une clairance différente
vrai, chaque médicament a une clairance propre
Quand on parle de la clairance d’un patient, à quoi fait-on référence?
à la clairance en général d’un patient, mais c’est une photo pris à un moment précis selon ce qu’il avait dans le corps puisqu’il ne faut pas oublier que chaque médicament a sa propre clairance. C’est pourquoi aussi que l’état du patient peut aussi changer sa clairance comme lorsqu’il est en déshydratation. La clairance n’est PAS une constante
V ou F? la clairance est une constante en tout temps
faux, elle l’est tant que son élimination est d’ordre 1
Lequel de ces médicaments reste le + longtemps dans l’organisme?
- Montélukast: 45 ml/min
- Metformin: 450 ml/min
c’est le montélukast puisque c’est lui qui a une clairance plus faible, donc il s’élimine moins rapidement donc reste + longtemps dans le corps
Laquelle de ces 3 molécules est la + à risque de présenter des EI selon son temps de clairance puisqu’elle passe le + de temps ds le corps
- Candésartan: 0,37 mL/min/kg pr un adulte de 70 kg
- Fluvastatine: 56 ml/min
- Dronédarone: 130 à 150 mL/h
La dronédarone puisque c’est lui qui possède la clairance la plus faible, donc qui s’évacue le + lentement
La clairance totale est égale à quoi?
à la somme des clairances de chaque organe qui fait de l’élimination
La clairance demeure constante aussi longtemps que quoi?
que la clairance demeure d’ordre 1
Qu’est-ce qui se passe avec la clairance lorsque l’élimination est limitée?
elle varie en fonction du temps et de la concentration
Quelle est la formule en lien avec le modèle compartimental?
CL = Ke x Vd
Quand est utilisé le modèle compartimental?
lorsque c’est ordre 0 ou 1
Est-ce que ke et le temps de demi-vie sont liés?
Oui, plus j’ai un grand temps de demi-vie, plus j’ai un ke petit parce que sa veut dire que c’est + long à éliminer
à quel modèle correspond ce graphique?
Modèle compartimental ordre 1 PAS à saturation
à quel modèle correspond ce graphique?
Modèle compartimental ordre 1 à saturation
à quel modèle correspond ce graphique?
Modèle compartimental ordre 0
quand l’ordre 1 est-il observé?
lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très grande, donc que la qté de médicament n’est pas en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer
Nommer 2 conditions pour voir un graphique d’ordre 1 compartimental PAS à saturation
- pente linéaire
- faible doses qui sont utilisées (donc le médicament n’est pas en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer)
Quels sont les unités de ke?
h-1
L’ordre 1 est un processus linéaire, qu’est-ce que sa veut dire sur l’élimination
La vitesse d’élimination se fera plus rapidement au départ, puis elle va diminuer au fur et à mesure que les concentrations vont diminuer. La vitesse d’élimination est proportionnelle à la dose administrée
La vitesse d’élimination est proportionnelle à quoi?
à la dose administrée
+ le Ke est élevé, plus le médicament est éliminé _____
rapidement
Selon l’équation CLt = dQ/dt ———– Cp
La clairance est-elle dépendante de la concentration plasmatique si le processus d’élimination est d’ordre 1?
Si la concentration plasmatique augmente, alors la vitesse augmentera elle aussi. Les 2 vont augmenter dans les même proportions, puisque pour un ordre 1 on élimine toujours la même proportion de médicament. Si les 2 augmentent dans les mêmes proportions, alors la clairance ne change pas. Par conséquent, la clairance est indépendante de la concentration plasmatique.ex; 10/5 = 2 ou 20/10 = 2 aussi, donc la clairance ne change pas
quand l’ordre 1 à saturation est observé?
Lorsque la capacité d’élimination de l’organisme devient saturé, le médicament est alors en excès par rapport à ce que le corps peut éliminer
Qu’arrive-t-il à la vitesse d’élimination si on double la concentration plasmatique dans un ordre 1 à saturation?
la vitesse n’augmente pas de manière proportionnelle (donc ne double pas), mais elle va plutôt augmenter d’un facteur < 2 parce que l’organisme ne peut pas éliminer aussi rapidement vu qu’il est saturé
Le processus d’élimination d’ordre 1 à saturation devient ________
non linéaire
à saturation, est-ce que la clairance est encore une constante?
non
Pourquoi le temps de demi-vie augmente lorsqu’on est à saturation?
parce qu’il y a plus de médicament que ce que le corps peut éliminer, donc le médicament reste nécessairement plus longtemps dans le corps
Quelle est la différence entre Ke et la clairance?
Ke: constante GLOBALE d’élimination. elle comprend l’élimination de tous les organes. La Ke est intimement lié au temps de demi-vie (plus mon t1/2 est long plus mon ke le sera aussi)CL: elle est propre à chaque médicament et elle représente une vitesse. Lorsqu’elle est ds un ordre 1 elle reste constante. elle est liée au Vd et au Ke, donc elle est aussi influencée par le ke
Qu’est-ce que veut dire la droite nulle du graphique compartimental d’ordre 0?
Il y a présence d’élimination, mais elle est tellement minime qu’elle est quasiment imperceptible
Quand l’ordre 0 est observé?
lorsque la capacité d’élimination de l’organisme est très faible
Dans un ordre 0, est-ce que la vitesse d’élimination est dépendante ou indépendante de la concentration plasmatique?
elle INDÉPENDANTE puisque l’élimination est très très faible, donc qu’il y ait une grande ou une faible concentration plasmatique sa ne change pas grande chose
Dans un ordre 0, le médicament est toujours en ______ par rapport à ce que l’organisme peut éliminer
excès
Pour l’ordre 0, la ________ et la _______ sont des constantes
la vitesse et la clairance (à cause de la pente nulle)
quel est le modèle le + utilisé et pourquoi?
le modèle indépendant puisqu’on peut l’utiliser lorsqu’on ne sait pas si c’est d’ordre 0 ou 1 et on peut aussi l’utiliser autant pour la voie IV que per os.
Nommer une utilisation courante qu’on peut fait du modèle indépendant dans la vraie vie
pour comparer l’élimination qui se fait IV vs per os
Sur quoi est basé le modèle physiologique?
sur la clairance des médicaments à travers chaque organe
le modèle physiologique est surtout utilisé pour quelle clairance?
pour la clairance hépatique
dans le modèle physiologique, la clairance met en relation 2 concepts. Lesquels?
- le sang contenant le médicament qui passe au travers de l’organe
- l’extraction par l’organe de ce mm médicament pendant la même période de temps
La vitesse d’extraction est synonyme de vitesse de ______
captation
Quelle est la formule de la vitesse d’extraction
DS x (Ca-Cv)
Le coefficient d’extraction représente quoi?
La vitesse d’extraction/vitesse de présentation
Lorsque E=0, qu’est-ce que sa veut dire en terme de Ca et Cv?
E=0 sa veut dire que je n’ai pas bcq extraction, donc que Ca = Cv. La qté inchangée qui a entrée équivaut pas mal à la qté inchangée qui sort
Lorsque E=1, qu’est-ce que sa veut dire en terme de Ca et Cv?
Cv approche de 0 puisque tout a presque été transformé en métabolite
Nommer 2 caractéristiques lorsque le E est élevé
- transport actif des médicaments est très efficace
- activité enzymatique est très importante
Nommer 2 caractéristiques lorsque le E est faible
- les médicaments diffusent lentement
- activité enzymatique est faible (IMPO)
QSJ? fraction du médicament qui est entré par l’organe (pas les artères) et qui n’arrivent pas y sortir (par les veines)
E
Le E d’un médicament restera constant tant et aussi longtemps que quoi?
que l’élimination du médicament reste d’ordre 1
Comment on classifie les médicaments selon leur niveau d’extraction?
E > 0,7 = fortement extrait
E > 0.3 et < 0.7 = moyennement extrait
E < 0.3 = faiblement extrait
Quand E > 0.7, l’élimination est dites_______
débit-dépendante
Lorsque E > 0.7, tous les facteurs qui influenceront quoi modifieront l’élimination hépatique de ce médicament?
tous les facteurs qui influenceront le DS
quand on utilise cette formule?
CL = DS
lorsque E > 0.7, donc il y a une forte extraction
fait partie du modèle physiolgique
Quand on utilise cette formule?
CL = CLint X Flp
Lorsque E < 0,3 puisque sa veut dire que l’extraction dépend de la clairance métabolique qui fait référence à la clairance intrinsèque et à la fraction libre plasmatique
Un patient souffre d’insuffisance cardiaque,ainsi son DS hépatique s’en trouve diminué.✎ Quel sera l’effet sur la CLh et les concentrations plasmatiques (Cp) de cette diminution du DS, pour un médicamentsavec un E élevé ? Quel sera l’effet clinique et quel effet ça peut avoir sur le temps de demi-vie
Pour un E élevé, si j’ai un DS diminué, sa veut dire que ma clairance hépatique diminue considérablement en raison de l’équation CL = DS pour un E élevé. Par conséquent, mes concentrations plasmatiques vont augmenter Les effets cliniques (augmentation des EI et voir mm toxicité) risquent de se voir rapidement puisqu’habituellement j’ai une grande quantité qui est extraite et là je vais voir mes concentrations plasmatiques augmenter rapidement. Comme j’ai moins de métabolites formées, mon élimination sera plus lente et mon temps de demi-vie aug
⚽ Un patient souffre d’insuffisancecardiaque, ainsi son DS hépatique s’entrouve diminué.⚽ Quel sera l’effet sur la CLh et les Cp decette diminution du DS, pour unmédicaments avec un E faible ?
Pour un E faible, j’ai déjà pas bcq d’extraction. La formule dans ce cas est CL = Flp x CLint. on voit donc que à la base le DS n’a pas tellement d’impact. Mes enzymes sont déjà débordées puisqu’elles n’extraient pas bcq, donc que mon DS diminue sa change pas grand chose. Ma clairance ne risque pas de tellement diminuer, donc pas tellement d’augmentation de la concentration. Par conséquent, le temps de demi-vie ne s’en voit pas significativement changé
Lorsqu’on a une diminution du DS, est-ce que c’est sur le E faible ou élevé que sa a le plus grand impact?
E élevé pcq CL = DS dans ce cas
Identifier quelle partie fait référence à un E faible ou élevé si le DS a été diminué
Celui de droite est E élevé pcq on voit qu’il y a une bonne différence sur le T1/2 en ayant diminuer le DS
✄ Un patient prend régulièrement unmédicament (A) qui est substrat du CYP3A4( E élevé ).✄Ce dernier reçoit une ordonnance d’unmédicament (B) inhibiteur du CYP3A4, ce quiengendrera une inhibition métabolique de labiotransformation de A.✄ Quel sera l’effet sur la CLh et les Cp de l’ajoutde cet inhibiteur B?
Si on a un coefficient d’extraction élevé, sa veut dire que mes enzymes sont performantes. CL = DS x EPar conséquent, si j’inhibe plusieurs de mes cytochromes, ceux qui vont rester vont être ultra-performants quand même et ils vont pouvoir continuer de métaboliser à la même vitesse que d’habitude. Par conséquent, mon temps de demi-vie n’est pas significativement changé puisque les enzymes qui restent vont pouvoir continuer de le faire aussi rapidement. Par contre, j’ai tout de même moins d’enzyme qui y participe donc ma clairance diminue et mes concentrations plasmatiques augmentent. Les concentrations plasmatiques augmentent d’un coup = les effets cliniques se voient rapidement (augmentation de la concentration plasmatique rapide = augmentation de la concentration plasmatique rapide = EI).
⚾Un patient prend régulièrement unmédicament (A) qui est substrat du CYP3A4(E faible ).⚾Ce dernier reçoit une ordonnance d’unmédicament (B) inhibiteur du CYP3A4, ce quiengendrera une inhibition métabolique.⚾ Quel sera l’effet sur la CLh et les Cpde l’ajoutde cet inhibiteur B?
E faible = mes enzymes sont déjà pas beaucoup performantes.CL = CLint X Flp. La clairance intrinsèque fait référence à la capacité de métaboliser donc en inhibant des cytochromes la clairance diminue. Les concentrations plasmatiques vont donc augmenter aussi. Le t1/2 augmente aussi pcq c’est + long à éliminer. Les effets cliniques se voient plus à long terme pcq l’augmentation des concentrations plasmatiques se fait quand même plus à long terme
Dire si chaque côté appartient à un E élevé ou faible. Ici, c’est la Cl int est augmentée du double
Gauche = e faible pcq sa un effet impo sur la demi vie
Un changement dans la clairance intrinsèque a plus d’effet sur un E faible ou élevé?
e faible
Un changement dans le débit sanguin a plus d’effet sur un E faible ou élevé?
sur un e élevé
si un médicament est éliminé à partir de tous les organes, la CL totale ne pourrait pas être plus rapide que quoi?
somme des débits sanguins dans chaque organe, donc le DS cardiaque total
Pourquoi la clairance rénale est facile à calculer?
Puisqu’on peut la mesurer par le biais de l’urine
Nous considérons que la clairance extrarénale représente quelle clairance la majorité du temps?
La clairance hépatique, puisqu’elle est souvent importante et majoritaire comparativement aux autres clairances
Qu’est-ce qui compose la clairance hépatique totale?
La clairance métabolique (la capacité à produire des métabolites) et la clairance biliaire
Qu’est-ce que la clairance métabolique?
Elle dépend de la clairance intrinsèque ET de la fraction libre du médicament. La clairance métabolique c’est la capacité de produire des métabolites en tenant compte du degré de fixation protéique puisque les protéines liées ne peuvent pas se faire métaboliser
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
C’est la capacité brute du foie à produire des métabolites. C’est uniquement la capacité des systèmes enzymatiques à métaboliser indépendamment de tout autre facteur comme le DS. Elle peut aussi représenter la capacité d’un cytochrome à métaboliser
La clairance métabolique est la somme des __________
clairance métabolique partielle
Comment on peut évaluer les clairances métaboliques partielles?
avec les données urinaires
Qu’est-ce que la clairance biliaire? Qu’est-ce qu’elle élimine principalement?
C’est la capacité du système biliaire à éliminer le médicament dans l’intestin. Elle élimine principalement les molécules de grosses tailles
V ou F? Le système biliaire peut éliminer que des molécules de grosses tailles
faux, il peut aussi éliminer des petites molécules hydrosolubles
La sécrétion biliaire se fait par transport _______ majoritairement
transport actif avec des protéines de transport
V ou F? la clairance biliaire est un processus passif
faux, c’est un processus actif
où sont sécrétées les substances qui résultent de la clairance biliaire ?
dans le duodénum
quelles sont les 2 possibilités de la clairance biliaire?
- élimination dans les fèces
- réabsorption (recirculation entéro-hépatique)
nommer 3 facteurs importants pour la sécrétion biliaire
- capacité maximale des protéines de transport
- affinité du médicament pour les protéines de transport
- caractéristique du médicament (acidité et son poids). Si la molécule est ionisée au pH physiologique = doit emprunter les protéines de transport et aussi si elle possède un gros poids moléculaire
Par quelle veine entre les médicaments?
Par la veine porte
Quels sont les résultats de la biotransformation que le foie fait pour excréter les médicaments dans la bile?
- rend les médicaments plus hydrosolubles
- augmente leur poids moléculaire
Nommer 2 caractéristiques qui favorise l’élimination biliaire
- molécule hydrophile
- molécule de haut poids moléculaire
V ou F? La sécrétion biliaire peut être saturée
Vrai puisqu’elle utilise des protéines de transport, qui elles peuvent être saturées
V ou F? La concentration des médicaments dans la bile est toujours inférieure à la concentration plasmatique
faux, elle peut être égale, supérieure ou inférieure à celle du plasma
Pourquoi les médicaments qui ont une concentration + élevée dans la bile que dans le plasma sont sécrétés par des processus actifs?
Parce que si on a une + grande concentration dans la bile, sa veut dire que ce sont des molécules qui sont de grandes tailles et hydrosolubles, 2 caractéristiques qui favorise l’élimination biliaire. En présentant ces caractéristiques, ils sont éliminés par des protéines de transport (processus actif)
V ou F? Les médicaments qui ont un taux biliaire inférieur ou égale à celui plasmatique vont simplement diffuser passivement dans la bile
vrai
V ou F? seul les médicaments per os peuvent subir une reciruclation entéro-hépatique
faux, les médicament IV ou tout autre voie d’administration le peuvent puisqu’elles finiront par passer au niveau du foie par l’artère hépatique
Qu’est-ce que le cycle entéro-hépatique
C’est lorsqu’un médicament est éliminé par la bile, puis il est réabsorbé au niveau de l’intestin pour retourner au foie
Quelles sont les molécules qui sont les + susceptibles d’être réabsorbées lors du cycle entéro-hépatique?
Les molécules mères puisqu’elles sont souvent lipophiles. Les métabolites ont été transformé pour qu’ils soient + polaires afin de favoriser leur élimination, donc la réabsorption est plus difficile.
Lorsqu’une molécule n’est pas réabsorbée par le cycle entéro-hépatique, qu’est-ce qu’il se passe?
Elle est éliminée par les selles
V ou F? Le cycle entéro-hépatique est inoffensif et ne peut pas apporter des impacts cliniquement significatifs
faux, il peut avoir des effets cliniquement significatifs comme en augmentant le volume de distribution du médicament en faisant en sorte qu’il soit pris dans le cycle entéro-hépatique. Par conséquent, le médicament augmente son temps de séjour dans l’organisme
V ou F? il est facile de déterminer la clairance biliaire chez l’humain
faux, il faudrait faire des sacrifices pour avoir le foie donc on le fait pas
Qu’est-ce que veut dire CLtotale > CLrénale
Si la clairance totale est + grande que la clairance rénale sa veut probablement dire que la clairance extra-rénale est significative
Quelle est la formule de la clairance totale?
CLtot = CLrénale + CLextrarénale
Qu’est-ce qui fait principalement partie de la clairance extrarénale?
La clairance hépatique
La clairance hépatique comprend quoi?
La clairance biliaire et la clairance métabolique
La clairance métabolique comprend quoi
la clairance intrinsèque et la fraction libre plasmatique
Que veut dire CLextra-rénale»_space; CLhépatique
Il y a un probablement de la clairance faite par un autre organe qui est significative
Qu’est-ce que la clairance extra-hépatique
C’est la clairance faite par un autre organe que le foie et le rein
Quelle est la formule de la clairance extra-rénale
CLextra-rénale = CLhépatique + CLextra-hépatique
La clairance totale varie en fonction quelle clairance?
En fonction de celle qui a des variations de clairance + importantes. C’est logique puisque celle qui contribue moins à la clairance totale pcq elle claire faiblement, elle aura un moins grand impact sur la clairance totale au bout de la ligne
Qu’est-ce que sa veut dire si CLhépatique > CLmétabolique
Il y a probablement une partie de la clairance hépatique qui est dû à la clairance biliaire
Qu’est-ce que sa veut dire si CLhépatique = CLmétabolique
la clairance hépatique est principalement constituée par la clairance métabolique. Il y a peu ou aucune clairance biliaire
Nommer les 2 familles de transporteurs
-SLS (solute carrier)
- ABC (ATP Binding Cassette)
Qu’est-ce que les SLC?
Ce sont des pompes à influx qui jouent un rôle dans l’absorption et la distribution des médicaments. Permettent généralement l’entrée du substrat à l’intérieur de la cellule
Nommer un transporteur de la famille des SLC
OATP (organic anion transporting polypeptide)
Qu’est-ce que les ABC?
Ce sont généralement des pompes à efflux afin de faire sortir le médicament à l’extérieur de la cellule
Nommer quelques protéines faisant partie des ABC
P-gp, MDR et ABCB1
Quelle est la protéine qui confère une résistance des antinéoplasiques aux cellules cancéreuses?
P-gp
À quel pôle est exprimé la P-gp est dans quels organes?
Au pôle apical (vers la lumière). On le retrouve au niveau des intestins, cerveau, rein, foie
À quel endroit j’ai le plus de P-gp théoriquement?
Vers la fin du TGI, ce qui est logique puisque c’est au début que j’ai la majorité de mon absorption
La P-gp a un rôle important dans quoi?
Dans l’absorption et dans la biodisponibilité des médicaments
La P-gp a un rôle important dans la variabilité interindividuelle d’absorption, pourquoi?
Puisque chaque personne n’a pas le même nombre de P-gp et sa distribution est inégale au niveau de l’intestin
Quelle est la protéine qui est en partie responsable de la faible absorption des médicaments?
La P-gp
Nommer l’impact de la P-gp selon son site:
- intestin et foie
- sécrétion tubulaire rénale
- BHE
- barrière placentaire
- intestin et foie: diminue absorption et la biodisponibilité
- sécrétion tubulaire rénale: augmente l’élimination en empêchant la réabsorption
- BHE: empêche que les médicaments qui lui sont substrats pénètrent dans le cerveau
- barrière placentaire: empêche le passage des médicaments vers le fœtus
Pour la voie orale, nommer 2 endroits où le médicament va croiser les P-gp et les CYP450
au niveau de l’intestin et du foie
Pourquoi dit-on que les P-gp et les cytochromes ont des fonctions qui sont complémentaires pour former une barrière intestinale coordonnée?
- leur localisation dans les entérocytes est très rapprochée
- ils possèdent des inhibiteurs, inducteurs et substrats similaires
- ils possèdent les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR)
V ou F? si le CYP3A4 ou le P-gp est inhibé, il y a de fortes chances que la proportion de médicament inchangé qui entre augmente
vrai puisqu’ils viennent ensemble pour faire une barrière intestinale complète. Si l’un des 2 ne fonctionne pas, j’ai automatiquement plus de médicament qui va pouvoir traverser de manière inchangée pcq si je bloque la P-gp alors une plus grande partie des médicaments entrent et le 3A4 ne pourra pas biotransformé encore plus que ce qu’il fait déjà
V ou F? le P-gp a un impact sur l’exposition des médicaments au 3A4. expliquer le choix
vrai. en diminuant le nombre de médicament qui passe la barrière de l’intestin, celles qui ont réussi à passer ont plus de chance de se faire métaboliser par les 3A4. Le P-gp empêche donc que le 3A4 soit saturé.De plus, les médicaments qui se font rejeter ont la possibilité d’être réabsorbé plus loin. Lors de cette réabsorption ils ont aussi plus de chances de retomber sur un 3A4. Bref, le P-gp augmente les chances que les médicaments qui sont absorbés soient exposés au 3A4
Quel est le défi de trouver une interaction seulement avec le P-gp
il est difficile de trouver un substrat, inhibiteur ou inducteur qui est propre au P-gp et qui n’influence pas le 3A4 aussi afin de pouvoir mesurer le réel impact de la P-gp sur l’absorption et la biodisponibilité
Nommer un inhibiteur important de la P-gp
L’amiodarone
Mme. Simard prend de la digoxine (substrat du P-gp, mais pas substrat du 3A4) pour une insuffisance cardiaque. Elle débute la prise de jus de pamplemousse (inhibiteur de la P-gp et du 3A4) afin d’augmenter son apport en fruits. Quel est l’impact du jus de pamplemousse sur les concentrations de la digoxine?
En prenant du jus de pamplemousse, elle inhibe ses P-gp, ce qui laissera plus de molécules de digoxine entrer dans le corps. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de Mme. Simard vont augmenter considérablement, ce qui l’expose davantage aux EI et voire même de la toxicité
M. Tremblay prend du dabigatran en thromboprophylaxie pour une chirurgie orthopédique du genou.Le dabigatran est actif seulement dans le foie et le plasma puisque le dabigatran etexilate est une prodrogue qui doit être convertie en dabigatran. Le dabigatran n’est pas métabolisé par les CYP450. Aussi, le dabigatran etexilate est un substrat de la P-gp, mais pas la molécule activeQu’en est-il des interactions médicamenteuses au CYP450 et P-gp si le patient prend des inhibiteurs de la P-gp comme l’amiodarone, le kétoconazole, la quinidine? Qu’est-ce qu’il arrive s’il prend un inducteur de la P-gp comme la rifampicine?
- effet des inhibiteurs: ils vont augmenter la concentration de dabigatran etexilate et donc ultimement la concentration de dabigatran.- effet de l’inducteur: il risque d’avoir une diminution des concentrations de dabigatran puisque plus de dabigatran etexilate sera expulséIl y a donc un impact au niveau des concentrations même si le dabigatran n’est pas un substrat des CYP450
La colchicine a comme cytochrome majeur le 3A4 et il est aussi substrat de la P-gp. Qu’arrive-t-il si un patient prend un inhibiteur fort du 3A4 et un inhibiteur de la P-gp comme la cyclosporine, la clarythromycine, le kétoconazole ou le ritanivir?
Les concentrations plasmatiques de la colchicine vont augmenter de manière très importante
La colchicine a comme cytochrome majeur le 3A4 et il est aussi substrat de la P-gp. Qu’arrive-t-il si un patient prend un inhibiteur faible du 3A4 et qui n’est pas substrat du P-gp comme l’azitromycine?
Les concentrations plasmatiques vont augmenter un peu, mais sa ne risque pas d’être une augmentation très importante.
Le lopéramide est un substrat du 3A4 et un substrat de la P-gp. Qu’est-ce qui peut arriver si on donne de la quinidine qui est un inhibiteur seulement de la P-gp?
Le lopéramide atteindra une concentration plasmatique plus élevée et il pourra même plus traverser la BHE chose qu’il ne pouvait pas faire en raison des P-gp. Ainsi, on pourrait causer des effets indésirables graves au niveau du SNC semblables à ceux des opioïdes.
comment se fait-il que le recouvrement totale (qté inchangée + métabolite dans les urines) n’est pas à 100%?
- pt qu’on a pas encore atteint le 5 à 7 T1/2 du médicament, donc tout n’est pas encore éliminé- problème de méthode analytique qui fait en sorte qu’on ne connait pas tous les métabolites- élimination est une autre forme que rénale. Sa peut être biliaire ou extra-rénale ou encore il y a du stockage dans les tissus
La clairance rénale a 3 composantes. Lesquelles?
- filtration glomérulaire- sécrétion tubulaire- réabsorption tubulaire
Écrire la formule générale de la CLrénale
CLrénale = CLfiltration + CLsécrétion - CLréabsorption
qu’est-ce que la filtration glomérulaire filtre?
les composés hydrophiles et non liées aux protéines plasmatiques
V ou F? on peut retrouver autant des métabolites que des molécules inchangées dans les urines
vrai
quelle est l’unité fonctionnelle du rein?
le néphron
Pourquoi seule la partie non fixée aux protéines est filtrée?
pcq le glomérule filtre les molécules qui ont une masse moléculaire inférieure à 5000 daltons et les protéines plasmatiques ont un poids moléculaire supérieur à ce poids. Techniquement, le glomérule filtre de manière non sélective tout ce qui a un poids inférieure à 65 000 daltons, mais l’albumine a un poids voisinant 65 000 donc elle est filtrée qu’en très petite quantité
Qu’est-ce qu’il faut pour que la filtration se produise autre que la molécule soit petite et hydrophile?
La pression sanguine doit être suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique (pression qui attire l’eau vers les protéines) exercée par les protéines plasmatiques comme l’albumine.
Quel est le volume de sang qui est filtré par les glomérules par heure? (IMPO)
7.2L/hre
V ou F? presque la totalité du volume sanguin qui est filtré par le glomérule est éliminé. expliquer le choix
faux puisque sinon on aurait un volume d’urine de 7.2L. Il y a une grande majorité qui est réabsorbée, donc 60-120mL/h est éliminé sous forme d’urine
La vitesse de filtration glomérulaire est évaluée en clinique avec quoi? Pourquoi?
Elle est évaluée avec la créatinine, qui est une molécule presque exclusivement filtrée par les glomérules puisque c’est une petite protéine et non liée
La capacité des reins à filtrer les médicaments est évaluée avec quoi?
la clairance rénale de la créatinine
quelle est la formule de la filtration glomérulaire?
Clfiltration = GFR (taux de filtration glomérulaire = 7.2 L/hre) x Flp
La sécrétion tubulaire consiste en quoi?
Transport actif de substance du liquide péritubulaire (qui contient du sang appauvri en molécules de faibles poids puisqu’il a déjà passé dans le glomérule) vers la lumière tubulaire
La sécrétion tubulaire s’effectue particulièrement à quel niveau?
du tube proximal
Comment peut-on retarder l’élimination d’une substance si la filtration glomérulaire est proportionnelle à la concentration plasmatique?
C’est en raison de la sécrétion tubulaire qui peut être saturable, ce qui peut engendrer de la compétition entre 2 médicaments
V ou F? la sécrétion tubulaire est responsable de la sécrétion des acides et des bases organiques
vrai
quelle est la formule pour la sécrétion tubulaire?
CLsécrétion = TSR (taux de sécrétion tubulaire) x FlpTSR = 7.5 L/hre
L’excrétion rénale est donc la somme de ________ et _______
la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire
En quoi consiste la réabsorption tubulaire?
Elle consiste en le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang
Comment peut se faire la réabsorption tubulaire?
Selon 2 principes, c’est-à-dire, processus actif et passif. Le processus passif peut se faire en fonction de la liposolubilité, le degré d’ionisation et la masse moléculaire
quels sont les principes actifs qui peuvent être réabsorbés au niveau du tubule proximal?
Ce sont eux qui ont d’abord été excrété dans la lumière du néphron
La réabsorption a principalement lieu à quel endroit?
au tubule proximal
Les acides faibles sont davantage réabsorbées dans une urine alcaline ou acide?
urine acide
quel est l’importance clinique de la modification du pH urinaire
avec une modification du pH urinaire on peut traiter l’intoxication en sachant la toxine en cause et ses caractéristiques physico-chimiques
Qu’est-ce qui contribue à diminuer la réabsorption urinaire?
l’augmentation du débit urinaire
La clairance rénale est égale à quoi?
à la vitesse d’excrétion rénale, qui elle est égale à la clairance de filtration + clairance de sécrétion - clairance de réabsorption
Qu’est-ce que sa veut dire si CLrénale > CLfiltration
Il y a une partie qui est due à clairance de sécrétion
Qu’est-ce que sa veut dire si CLrénale «_space;CLfiltration et Clsécrétion
Il y a probablement bcq de réansorption
Le modèle indépendant pour l’excrétion urinaire est un modèle compartimental ou non?
Modèle non compartimental
Pour calculer une clairance rénale, il faut atteindre combien de T1/2 pour une collecte uriniare?
au moins 5 à 6 T1/2 pour considérer que le médicament est complètement éliminé
la formule de la clairance rénale suivant ce modèle est: qté médicament mère ds urine / ASC. que représente la qté de médicament mère et ASC?
Qté médicament mère: représente ce qui sort du reinASC: représente tout ce qui a été présenté au rein
Donner 2 raisons qui peuvent expliquer une clairance rénale faible
selon l’équation CLrénale = Clfiltration + CLsécrétion - CLréabsoprtion, sa pourrait être dû à une filtration, à une sécrétion faible ou à une réabsoprtion élevéeLa pression sanguine pourrait être faible ou encore le médicament pourrait être en forte proportion liée à des protéines plasmatiques
L’élimination digestive est loin d’être négligeable à cause de quoi?
Les phénomènes de sécrétion ne sont pas négligeables comme par la salive, la bile, les sécrétions intestinale ou le liquide gastrique
V ou F? il y a de la réabsorption possible dans le tube digestif
vrai
L’élimination définitive dans les selles provient de quoi?
de la différence entre la sécrétion dans la lumière digestive et la réabsorption
V ou F? L,élimination salivaire est négligeable
faux, elle est importante puisqu’elle représente 2L deliquide par jour et elle est variable selon le moment de la journée
L’élimination salivaire se fait de quelle manière et selon quoi?
surtout par diffusion passive et dépend du pKa de la molécule, de sa liposolubilité et de sa fraction libre plasmtique
V ou F? il y a des écarts interindividuels importants entre les taux sanguins et salivaires, d’où la faible utilisation de la voie salivaire
vrai
V ou F? la sécrétion salivaire peur causer plusieurs EI comme un mauvais gout ds la bouche, l’hyperplasie des gencives et une pertubation de la flore buccale
vrai
V ou F? l’élimination pulmonaire ne touche qu’une faible quantité de médicament, mais elle représente la principale voie d’élimination du médicament
vrai
L’élimination pulmonaire concerne surtout quel type de composé?
les volatiles comme l’alcool
V ou F? l’élimination dans le lait maternel est négligeable et ne présente donc aucun danger pour le nouveau-né
faux, elle peut représenter un danger pour le nouveau-né mm si cette élimination est négligeable
V ou F? L’élimination sudorale est aussi importante que l’élimination pulmonaire, hépatique et rénale
faux, elle est accessoire comparées à celles-ci
V ou F? on peut trouver des traces d’élimination dans toutes les sécrétions comme celles génitales, bronchiques, lacrymales et nasales
vrai
Nommer les 2 classes de médicaments métabolisées par le 1A2
-antidépresseurs-antipsychotiques
Nommer la classe de médicaments métabolisée par le 2C8
-thiazolidinedione (“glitazone”)
Nommer les 4 classes de médicaments métabolisées par le 2C9
-bloqueurs de l’angiotensine II-fluoxétine-hypoglycémiants-AINS
Nommer les 2 classes de médicaments métabolisées par le 2C19
- antidépresseurs- IPP
Nommer les 4 classes de médicaments métabolisées par le 2D6
-antidépresseurs (les tricycliques et les autres)-antipsychotiques-analgésiques-médicaments cardiovasculaires
Nommer la classe de médicaments métabolisées par le 2E1
- anesthésiques
Nommer les nombreuses classes de médicaments métabolisées par le 3A4
-antidépresseurs-antipsychotiques-sédatifs hypnotiques (benzodiazépines, alprazolam et zopioclone)-analgésiques-antiartyhmiques-certains antibiotiques comme la ciprofloxacine et la sparfloxacine-anti-malaria comme la chloroquine-antinéoplasique comme la tamoxifène-antiparkinsonien-médicaments anti-rejets comme cyclosporine ou tacrolimus-bloqueurs du canal calcium (diltiazem, amlodipine, verapamil, nifédipine)-inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase (atorvastatine, simvastatine)-macrolides (érythromycine, azithromycine, clarithromycine)- non nucleosides reverse transcriptase inhibitor (classe pour tx VIH)- inhibiteurs de la protéase (antiviraux)- stéroïdes- triptans
Pourquoi la filtration glomérulaire est indépendante de la liposolubilité et du degré d’ionisation
parce que les reins filtrent les médicaments ou leurs métabolites libres par diffusion passive à l’aide de pores, ce qui laisse passer un peu n’importe quoi
La filtration glomérulaire est proportionnelle à quoi?
À la concentration plasmatique, ce qui veut dire que plus j’ai une grande concentration plasmatique, plus il y a de filtration
