Dystrophie musculaire de Duchenne Flashcards
Définition
Désordre génétique caractérisé surtout par une faiblesse musculaire progressive et symétrique.
Une seule ou plusieurs mutations possibles ?
Plusieurs mutations possible.
C’est la mutation de quel gène ?
Mutation du gène DMD (sur le chromosome X).
Caractérisée par l’absence de ? (+ %)
< 3% de la protéine dystrophine fonctionnelle présente.
Comment se fait la transmission ?
- Par la mère porteuse : donne son chromosome X muté (et souvent le père donne le chromosome Y = 1/4 (25 %) Garçon avec la DMD).
Autres possibilités :
> Mère porteuse donne son chromosome X (muté) et le père donne un chromosome Y = Garçon avec la DMD (un seul X) > absence importante de la protéine DMD.
> X muté de la mère porteuse + X du père non porteur = Fille (XX) porteuse (car porte le gène X avec le gène de DMD qui n’a pas la mutation.
> X non muté de la mère porteuse (sans DMD) et Y du père non porteur = Garçon en santé (XY).
> X non muté de la mère porteuse + X du père non porteur = Fille (XX) en santé (car ne porte pas le gène X avec le gène de DMD)
Incidence
- 1/3500 naissances de mâles.
- la plus fréquente des dystrophies.
- 1/3 des cas sont des nouvelles mutations et 2/3 des cas des mères porteuses.
C’est quoi la Dystrophine ?
Groupe de protéines qui ancre des protéines extra cellulaires à des protéines du cytosquelette interne.
Rôles de la dystrophine (3)
- aide à maintenir l’architecture des fibres.
- transfère la force de contraction de l’intérieur vers l’extérieur de la fibre.
- ancre certaines protéines de signalisation cellulaire.
Que se passe-t-il lorsque la dystrophine est absente ? (déficience primaire de la DMD)
- L’intégrité de la membrane est perdue et il y a des aberrations dans certaines voies de signalisation cellulaire.
- Les fibres sont endommagées pendant les contractions (surtout excentriques).
> perméabilité augmentée de la membrane = fuite de l’extérieur vers l’intérieur du calcium + et fuite de l’intérieur vers l’extérieur de créatine kinase.
> Donc, test de dépistage de la DMD : taux sanguin élevé de la créatine kinase (soit augmentation de la perméabilité de la membrane).
Les dommages (4) causés par le manque de dystrophine présente :
- inflammation (surtout aux mollets et avant-bras).
- invasion progressive dans les muscles de tissus conjonctif et adipeux.
- mort des fibres.
- atrophie musculaire (surtout aux avant-bras).
L’enfant doit éviter quel type d’activités ?
Les activités maximales (pour ne pas endommager les fibres).
Progression de la faiblesse musculaire plus rapide… ?
- Plus rapide aux muscles proximaux qu’aux muscles distaux.
- Pour les muscles proximaux : plus rapide aux muscles du MI qu’aux MS > donc perte des capacités fonctionnelles de marcher et ensuite des capacités fonctionnelles aux MS.
Classifications (2)
Selon les capacités motrices :
1. MI* : Stades I à V;
2. MS : Échelle de Brooke, Grades 1 à 6.
*On distingue le Stade IV et le Stade V selon les capacités motrices du MS.
VOIR DIAPO 14
Échelle de Brook
- Peut faire une abduction des membres supérieurs afin que les mains se rejoignent au-dessus de la tête.
- Peut se rejoindre les deux mains au-dessus de la tête en fléchissant les coudes ou en utilisant d’autres compensations musculaires.
- Ne peut se rejoindre les deux mains au-dessus de la tête, mais peut apporter un verre d’eau à la bouche (à deux mains si nécessaire).
- Peut apporter les mains à la bouche, mais ne peut apporter un verre d’eau à la bouche.
- Ne peut pas apporter les mains à la bouche, mais peut tenir un crayon/stylo ou ramasser une pièce de monnaie d’une table.
- Ne peut pas apporter les mains à la bouche. Pas de fonction des mains.
Déficiences secondaires (7 types) :
- Musculaires ou neuromusculaires :
- Crampes (aberrations de signalisation cellulaire).
- Pseudo-hypertrophie, atrophie, faiblesse (bilatérale, progressive). - Musculosquelettiques :
- Contractures et perte de mobilité articulaire. - Osseuses :
- Déformations du tronc : hyperlordose, scoliose;
- ↑ risque d’ostéoporose, fractures par compression des os longs et des vertèbres. - Respiratoires :
Déficiences respiratoires. - Cardiaques :
- Manque de dystrophine dans les fibres cardiaque → cardiomyopathie → insuffisance cardiaque;
- ± anormalités de rythme cardiaque (variabilité liés à la mutation spécifique du gène DMD ?). - Intellectuelle :
- Parfois une déficience intellectuelle/troubles d’apprentissage non-progressive liée au manque de dystrophine dans certains neurones et cellules gliales.
- En général, le QI est autour de 85.
≈ 20 % des garçons ont un QI < 70 (Pascual-Morena et coll. 2023).
- Variabilité reliée à la mutation du gène DMD ? - Divers :
- Fatigue;
- Douleur musculosquelettique (avec le temps)
Quelle déficience secondaire n’est pas à cause (de façon directe ou indirecte) de l’absence de la dystrophine?
- Contractures.
- Douleur musculosquelettique.
- Fatigue.
- Scoliose.
- Toutes ces déficiences secondaires sont à cause (de façon directe ou indirecte) de
l’absence de la dystrophine?
Toutes ces déficiences secondaires sont à cause.
Posture et patron à la marche (stade 2)
- Faiblesse dans les ext. du tronc, des hanches et des genoux.
- Posture et un patron
de marche particulier : souvent en hyperlordose et rétraction des ceintures scapulaire + ligne en arrière des hanches et en avant des genoux + faiblesse des extenseurs + légère FP.
Posture et patron à la marche (stade 3)
- ↑ faiblesse des ceintures scapulaires > fin d’une bonne rétraction des ceintures scapulaires.
- ↑ de la lordose > contractures : fléchisseurs de la hanche et ↑FP.
- ↑ de la base de support > Contractures de muscle tenseur du fascia (bilatéral).
Limitations de la mobilité : signe de Gowers
- Ventre et avant-bras;
- Avant-bras et genoux;
- Quatre pattes (mains/genoux);
- Quatre pattes (mains/pieds);
- Pousse contre un genou;
- Pousse contre les genoux;
- Pousse contre les genoux (suite);
- Debout;
*les étapes 5 à 7 sont pour se redresser le tronc.
Limitations de mobilité : signe de Gowers au stade 3
- Faiblesse importante dans les extenseurs.
- Toutes ces stratégies nécessaires pour se lever debout.
Limitations de mobilité : signe de Gowers au stade 1
- Extenseurs faibles, mais moins qu’un garçon à stade III.
- Toutes ces stratégies ne sont pas encore nécessaires pour se lever debout.
- Seulement 4 et 5 (se rendre son tronc vertical en poussant
seulement contre un genou avec seulement une main). - Ce genre de signe de Gowers pourrait être vu avant le diagnostic !
*le signe de Gowers est anormal avant 5 ans : soit utiliser ses mains pour se lever.
Se lever debout sans signe de Gowers
- Aucune faiblesse dans les extenseurs.
- Ces stratégies ne sont pas nécessaires pour se lever debout.
Les limitations varient selon le stade (5 stades)
I : Malhabileté motrice, retard dans les capacités motrices.
- Incapacité à faire certaines activités avancées (ex. : sauter).
II : Début de limitation de mobilité importante, difficulté à se relever du sol (signe de Gowers).
- Limitation de la vitesse à la marche en lien aux déficiences du patron de marche (dandinement, marche sur la
pointe des pieds).
- Peut encore monter les escaliers, cependant.
III : De plus en plus de la difficulté à marcher (le fauteuil roulant devient donc nécessaire pour les longues
distances, comme dans la communauté);
- De plus en plus de difficulté puis une incapacité à se relever debout à partir de couché ou assis au sol;
Incapacité à monter les escaliers.
IV : La fin de la marche fonctionnelle.
- Capable de maintenir la position assise et la position de la tête.
- Pourrait propulser un fauteuil roulant.
V : Limitations de mobilité des MS très apparents;
- De plus en plus besoin de support pour maintenir la position assise et la position de la tête.
Pronostic : la perte de la marche
À risque de perdre une partie importante de ses capacités
de la marche dans les prochains 12 mois (à partir de 7 ans) :
1. TM6M de < 325 m.
2. Score de ≤ 34 sur l’échelle transformée du « North
Star Ambulatory Assessment ».
Âge médian de la perte de la capacités à marche (avec et sans glucocorticoïdes)
- 10 ans (sans glucocorticoïdes).
- 13 ans (avec glucocorticoïdes).
Restrictions
- Les restrictions varient selon le stade.
- Avec la progression de la DMD, les enfants/ados/jeunes hommes auront besoin
d’équipements spécialisés et d’aide humaine pour l’intégration scolaire et au travail.
Soutien passif/actif pour les MS
- Cible les personnes classées au Grade 4 ou 5 (échelle de Brooke).
- Permets un niveau de fonctionnement supérieur (au moins Grade 3).
- Utilisation expérimentale en ce moment.
Processus diagnostique
DIAPO 49
Identification prénatal (tests)
- Tests génétiques à partir d’une analyse de la tissue/liquide
autour de fétus qui comporte son ADN. - Prélèvement de villosités choriales (11e à 14e semaines).
- Amniocentèse (15e à 20e semaines).
*Pourrait être fait lorsque la femme enceinte est porteuse connue.
*Résultats positifs pourraient amener à des décisions difficiles.
Dépistage et identification néonatal
- Test sanguin de créatine kinase.
- Test(s) génétique(s) si nécessaire.
*Pas fait de façon systématique :
Pourrait changer à l’avenir si les nouveaux médicaments sont vus comme plus efficaces lorsque commencés à Stade I
(avant les signes évidents).
Interventions médicales (3 types)
MÉDICAMENTS
1. Ciblant des conséquences d’un manque de dystrophine
* Glucocorticoïdes;
* Médicaments cardiaques.
- Visant à la restauration la production de dystrophine;
* Médicaments ciblant des mutations génétiques;
* Thérapies génétiques;
CHIRURGIES
* Chirurgies orthopédiques chez les marcheurs/non-marcheurs.
DIVERS
* Ventilation assistée.
Effets cibles Glucocorticoïdes
Diminuer le processus
inflammatoire afin de ralentir la progression de la faiblesse
musculaire dans le but de :
1. Prolonger la capacité à marcher de 2-3 ans;
2. Retarder la progression d’une scoliose;
3. Retarder la perte du
fonctionnement des MS;
4. Retarder la perte du
fonctionnement cardiorespiratoire.
Début/cessation Glycocorticoïdes
- Commencer lors de la période du plafonnement des capacités
ambulatoires. - Bienfaits évidents ≈ 6 mois après avoir débuté le médicament.
- Cessation du médicament =
disparition des bienfaits.
Effets secondaires Glucocorticoïdes (4)
- Retard de croissance et de
puberté. - Obésité.
- Déminéralisation osseuse avec ↑ risque des fractures;
- Changements de comportement (↑ crises de colère, ↓contrôle
des émotions, hyperactif).
Médicaments cardiaques
- La surveillance avec le diagnostic.
- Commence > 10 ans, selon les symptômes.
- Problèmes cardiaques importants à Stade V;
- Cause importante de la mortalité.
Médicaments ciblant les mutations génétiques
- Nouveaux médicaments ciblant les mutations génétiques spécifiques afin d’établir la production de la dystrophine fonctionnelle.
- Pourrait ralentir la progression de la maladie, au moins à court terme (ex. retard la perte de la marche par deux ans de plus).
- On attend les résultats des études plus définitives.
- Usage expérimental au Canada pour le moment.
Eteplirsen
- Cible une mutation présente dans 13 % de la population DMD.
- Agit comme un pont pour sauter un endroit problèmatique du codage génétique (exon 51 du
gène DMD). - Création de la dystrophine plus courte mais fonctionnelle.
- Recherche actuelle sur le système de livraison du médicament aux muscles.
Ataluren
- Cible une mutation présente dans 11% de la population DMD.
- Force la cellule à ne pas tenir compte du signal génétique aberrant pour un arrêt prématuré de la production de la dystrophine.
Thérapies génétiques
- On introduit dans les fibres musculaires le juste codage génétique pour fabriquer la protéine dystrophine.
- Pourrait être efficace, peu importe la mutation.
- La taille du vecteur limite la taille du gène pouvant être introduit et donc la longueur de dystrophine produite.
- Pas une guérison, des effets pourraient être temporaires (10 ans ?).
- Essais cliniques en cours.
Chirurgies orthopédiques chez les marcheurs
- Objectif : améliorer la capacité à marcher.
- Chirurgies : Aux pieds et chevilles pour corriger un équin varus important.
- Préalables : Contractures importantes des
fléchisseurs plantaires
ET
bonne force dans les extenseurs des genoux et hanches.
(rare d’avoir les 2 en même temps).
Chirurgies orthopédiques chez les non-marcheurs
- Aux pieds et chevilles pour corriger un équin varus important qui amène aux problèmes de porter les souliers, des difficultés de positionnement dans le FR, si le client le demande.
- Considération d’une fusion spinale avec une scoliose > 20º.
Ventilation assistée
- Les problèmes respiratoires sont des causes importantes de la mortalité.
- Suivi étroit de la fonction respiratoire.
- Ventilation assistée à la nuit vers la fin du stade IV et au jour au stade V.
- Systèmes non-invasifs privilégiés.
Espérance de vie avec ventilation et médicaments qui ciblent les dommages musculaires
31,8 ans
Contextes des services en physiothérapie
- En équipe interdisciplinaire
(programme/clinique spécialisé). - Avant/après certaines interventions médicales (ex. chirurgies orthopédiques, glucocorticoïdes).
- À travers la vie après le diagnostic.
