Drogues agissant sur le métabolisme & métabolisme du cancer Flashcards
Comment prévenir la résistance à l’insuline et la dyslipidémie?
1- Augmenter la fréquence des exercices physiques
2- Diminuer l’apport en glucose et graisses saturées
3- Médicament
Metformine
- Donné aux gens insulino-résistants
- Perturbe la respiration mitochondriale et provoque un stress énergétique
- Augmentation du ratio AMP/ATP ce qui active l’AMPK
- Agis sur le complexe I (mGPD: mitochondrial glycerolphosphate dehydrogenase)
- Régule le métabolisme du glucose et des lipides
Mécanismes du metformine
Gluconéogénèse
Au niveau du foie, la metformin bloque la gluconéogénèse dans le foie via l’action de Dusp4, un régulateur de la PEP carboxykinase et de la glucose-6- phosphatase.
Mécanisme du metformine
Prise du glucose
Dans les cellules périphériques, la metformin aiderait à la translocation du récepteur de glucose GLUT4. Les cellules deviennent ainsi plus sensible à l’insuline.
Mécanisme du metformine
Oxydation des acides gras et synthèse de VLDL
La metformin inhibe aussi l’action de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) L’inhibition de l’ACC diminue la concentration de Malonyl-CoA, un composant bloquant l’entrée des acides gras (FA-CoA) dans la mitochondrie. Ainsi, la metformine facilite la beta-oxidation, et aide à « bruler » des graisses.
Mécanisme du metformine
Synthèse de triglycérides
Finalement, la metformin inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT).
L’inhibition de la GPAT empêche le FA-CoA de s’estérifier, et ainsi la synthèse (et accumulation) de triglycérides.
Sémaglutide
Peptidomimetique (analogue qui imite un peptide) qui ressemble au GLP-1
Incrétines
le GLP-1 et le glucagon (ainsi que le IP ou GIP) sont des peptides, qui dérivent du même précurseur, la proglucacon
Elles sont générées par clivage par des (différentes) protéases.
Jeu de produits à partir du proglucagon
en fonction des protéases en jeu (PC1/3, ou PC2)
Cible des trois produits majeurs de la proglucagone
glucagone, GIP, et GLP, ciblent des récepteurs de la famille GPCR (glucagone recepteur (GCGR), GIPR, et GLP1-R).
Effets du GLP-1
- Satiété
- Relâche d’insuline
- Survie de cellules beta
- Diminution de glucagon post-prandial (après repas)
- Cardioprotection
- Cognition augmentée
Effet principal contre l’obésité du sémaglutide
Suppression des envies de manger, c’est alors au niveau du cerveau
Hypercholestérolémie
Augmentation du cholestérol sanguin qui mène à la formation de la plaque athéromateuse et participe à l’aspect cardiovasculaire du syndrome mtabolique et du diabète. Il augment aussi la pression artérielle
Cholestérol
- Composante structurelle essentielle des membranes
- Partie intégrante des lipoprotéines avec lesquels il voyage dans la circulation
- Énergétiquement neutre (0 calorie)
- Plupart synthétiser dans le foie
Rôle du cholestérol
- Précurseurs des acides biliaires et impliqué dans l’absorption des graisses de la nourriture
- Calculs biliaires = cristaux de cholestérol
La bile
À part du cholestérol et des métabolites secondaire (déchets) tels que la bilirubine, la bile contient des dérivés plus hydrophiles du cholestérol, les acides biliaires (présents surtout sous forme de « sels biliaires », en conjugué avec des acides aminés (glycine, taurine).
Rôle de la bile
i) alcaliser le contenu intestinal, et de ii) émulsifier son contenu lipidique pour digestion par des lipases (il agit comme un détergent doux).
iii)les acides biliaires sont des ligands de récepteur d’acides biliaires, donc des médiateurs signalétiques
- Plupart réabsorbé dans l’ileum (recirculation enterohépatique)
Type de lipoprotéines
- Chylomicron
- LDL
- HDL
- VLDL
Chylomicron
Le chylomicron assure le transport de l’intestin vers les tissus, en en particulier vers le foie.
LDL
Les LDL (« low density lipoproteins ») transportent le cholestérol vers les tissus. Ils entrent dans les cellules cibles par des récepteurs de LDL. Or, les lipides peuvent oxyder (LDLox), ce qui mène à leur élimination par des macrophages des parois des artères, où ils forment des « athéromes ».
HDL
Les HDL (« high density lipoproteins») conduisent le cholestérol vers l’élimination hépatique – on parle alors du « bon » cholestérol.
VLDL
Le VLDL (« very low density lipoproteins ») transportent des lipides endogènes.
D’où provient le cholestérol du corps
Environ 75% produit par le foie
Environ 25% consommer dans la nourriture
L’hypothèse lipidique
Un taux élevé de cholestérol, voire de LDL, dans le sang mènerait à la formation de la plaque athéromateuse, qui est une cause de maladies coronariennes telles que l’infarctus du myocarde.
l’hypercholestérolémie familiale
L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique, qui mène à un taux élevé de cholestérol dans le sang, dû à une élimination réduite.
Le fait que les patients sont atteints de maladies cardiovasculaires dès un jeune âge, semble donner raison à l’hypothèse lipidique.
Statines
Médicament qui bloque la synthèse de cholestérol à partir de la HMG-CoA reductase
Voies alternatives en amont évite l’accumulation de métabolites toxiques
Stimule la synthèse du récepteur du LDL
The SREBP pathway
L’abondance intracellulaire de sterols bloque la transcription du gene du récepteur du LDL.
En baissant le taux de steroles, la transcription et synthèse du récepteur au LDL est stimulé.
Ceci augmente l’elimination (clearance) du LDL.
Mécanisme principal des statines
1) L’inhibition de la HMG-CoA reductase diminue le taux de mévalonate, ce qui baisse en revanche le taux des stéroles synthétisées.
2) La baisse de stéroles induit en rétroaction une augmentation de la synthèse du récepteur au LDL hépatique, ce qui en revanche augmente l’élimination (« clearance ») du LDL plasmatique.
Cause possible de l’hypercholestérolémie familiale
une maladie génétique, peut être due à une mutation du gène codant pour le récepteur du LDL.
Thiazolidinediones
activent les récepteurs nucléaires PPAR
Inhibiteurs de l’a-glucosidase
Empêchent l’hydrolyse d’oligosaccharides, par exemple de l’amidon dans l’intestin, diminuant ainsi l’absorption du glucose.
Inhibiteurs de lipase intestinale
Bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin, et donc la conversion de triglycérides de la nourriture (qui ne passent pas la parois intestinales) en DAG et FFA.
Caractéristique spéciale des inhibiteurs de l’a-glucosidase et de lipase intestinale
Ces médicaments n’ont PAS besoin d’être absorbés – leur présence dans le tube digestif est suffisante!
Sulfonylurées
Les sulfonylurées bloquent de canaux potassiques des cellules beta du pancréas. Ils induisent alors une dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui facilite l’influx de calcium et ainsi le relargage d’insuline emmagasiné.
Inhibiteurs d’appétit
antagonistes du récepteur CB1 cannabinoïde, rimonabant
Hypothèse de Warburg
Les cellules cancéreuses délaissent la respiration au profit fe la glycolyse anaerobique
Glucose-Pyruvate-Lactate
Apparition microenvironnement tumoral
phase initiale de hypoxie, transitoire, avant la vascularisation de la tumeur. Elle sélectionnerait toutefois pour une utilisation efficace de la glycolyse. Les zones mal irriguées auront moins d’O2 et un pH plus bas que les zones bien irriguées.
Dans les zones mal irriguées, les cellules n’ayant pas une glycolyse accrue meurent (sélection négative)
La dégradation du facteur de transcription HIF est bloquée par le manque d’O2.
HIF promeut l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.
Biosynthèse accrue des tumeurs
HIF, Akt et myc – souvent augmentés dans des cellules cancéreuses - provoquent une augmentation considérable de la glycolyse en augmentant la transcription des enzymes de la glycolyse, tout en bloquant partiellement l’action de la pyruvate déshydrogénase (lien entre glycolyse et cycle de Krebs).
En revanche, ils augmentent la biosynthèse des nucléotides, lipides et acides aminées.
Protection des cellules tumorales contre des ROS (apoptose)
Les ROS (reactive oxygene species) produits lors de la respiration cellulaire pourraient finir par provoquer l’apoptose de la cellule. S’il n’y a pas de respiration cellulaire, la cellule ne produit pas de ROS.
Handicap des cellules cancéreuse
Pour maintenir un rythme de prolifération accéléré, les cellules cancéreuses ont une demande énergétique élevée, mais une capacité à produire de l’énergie relativement limitée.
Elles restent donc très dépendants d’un apport important en glucose.
Hypothèse de Warburg utilisé en diagnostic
Effectivement, le cancer utilisant uniquement le glucose comme source énergétique, et de façon très efficace, il est possible de suivre le glucose dans le corps afin de visualiser tumeur et métastatses.
Freiné la glycolyse pour empêcher cancer
Le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), réactive la respiration cellulaire et l’apoptose.
Diète pauvre en glucides pour le cancer
Il a été montré qu’une diète riche en corps cétonique (KD) pouvait augmenter la survie d’un modèle murin de cancer.
Ralentis la croissance du cancer
