Drogues agissant sur le métabolisme & métabolisme du cancer

Question 1

Comment prévenir la résistance à l’insuline et la dyslipidémie?

Answer 1

1- Augmenter la fréquence des exercices physiques
2- Diminuer l’apport en glucose et graisses saturées
3- Médicament

Question 2

Metformine

Answer 2

• Donné aux gens insulino-résistants
• Perturbe la respiration mitochondriale et provoque un stress énergétique
• Augmentation du ratio AMP/ATP ce qui active l’AMPK
• Agis sur le complexe I (mGPD: mitochondrial glycerolphosphate dehydrogenase)
• Régule le métabolisme du glucose et des lipides

Question 3

Mécanismes du metformine
Gluconéogénèse

Answer 3

Au niveau du foie, la metformin bloque la gluconéogénèse dans le foie via l’action de Dusp4, un régulateur de la PEP carboxykinase et de la glucose-6- phosphatase.

Question 4

Mécanisme du metformine
Prise du glucose

Answer 4

Dans les cellules périphériques, la metformin aiderait à la translocation du récepteur de glucose GLUT4. Les cellules deviennent ainsi plus sensible à l’insuline.

Question 5

Mécanisme du metformine
Oxydation des acides gras et synthèse de VLDL

Answer 5

La metformin inhibe aussi l’action de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) L’inhibition de l’ACC diminue la concentration de Malonyl-CoA, un composant bloquant l’entrée des acides gras (FA-CoA) dans la mitochondrie. Ainsi, la metformine facilite la beta-oxidation, et aide à « bruler » des graisses.

Question 6

Mécanisme du metformine
Synthèse de triglycérides

Answer 6

Finalement, la metformin inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT).
L’inhibition de la GPAT empêche le FA-CoA de s’estérifier, et ainsi la synthèse (et accumulation) de triglycérides.

Question 7

Sémaglutide

Answer 7

Peptidomimetique (analogue qui imite un peptide) qui ressemble au GLP-1

Question 8

Incrétines

Answer 8

le GLP-1 et le glucagon (ainsi que le IP ou GIP) sont des peptides, qui dérivent du même précurseur, la proglucacon
Elles sont générées par clivage par des (différentes) protéases.

Question 9

Jeu de produits à partir du proglucagon

Answer 9

en fonction des protéases en jeu (PC1/3, ou PC2)

Question 10

Cible des trois produits majeurs de la proglucagone

Answer 10

glucagone, GIP, et GLP, ciblent des récepteurs de la famille GPCR (glucagone recepteur (GCGR), GIPR, et GLP1-R).

Question 11

Effets du GLP-1

Answer 11

• Satiété
• Relâche d’insuline
• Survie de cellules beta
• Diminution de glucagon post-prandial (après repas)
• Cardioprotection
• Cognition augmentée

Question 12

Effet principal contre l’obésité du sémaglutide

Answer 12

Suppression des envies de manger, c’est alors au niveau du cerveau

Question 13

Hypercholestérolémie

Answer 13

Augmentation du cholestérol sanguin qui mène à la formation de la plaque athéromateuse et participe à l’aspect cardiovasculaire du syndrome mtabolique et du diabète. Il augment aussi la pression artérielle

Question 14

Cholestérol

Answer 14

• Composante structurelle essentielle des membranes
• Partie intégrante des lipoprotéines avec lesquels il voyage dans la circulation
• Énergétiquement neutre (0 calorie)
• Plupart synthétiser dans le foie

Question 15

Rôle du cholestérol

Answer 15

• Précurseurs des acides biliaires et impliqué dans l’absorption des graisses de la nourriture
• Calculs biliaires = cristaux de cholestérol

Question 16

La bile

Answer 16

À part du cholestérol et des métabolites secondaire (déchets) tels que la bilirubine, la bile contient des dérivés plus hydrophiles du cholestérol, les acides biliaires (présents surtout sous forme de « sels biliaires », en conjugué avec des acides aminés (glycine, taurine).

Question 17

Rôle de la bile

Answer 17

i) alcaliser le contenu intestinal, et de ii) émulsifier son contenu lipidique pour digestion par des lipases (il agit comme un détergent doux).
iii)les acides biliaires sont des ligands de récepteur d’acides biliaires, donc des médiateurs signalétiques

• Plupart réabsorbé dans l’ileum (recirculation enterohépatique)

Question 18

Type de lipoprotéines

Answer 18

• Chylomicron
• LDL
• HDL
• VLDL

Question 19

Chylomicron

Answer 19

Le chylomicron assure le transport de l’intestin vers les tissus, en en particulier vers le foie.

Question 20

LDL

Answer 20

Les LDL (« low density lipoproteins ») transportent le cholestérol vers les tissus. Ils entrent dans les cellules cibles par des récepteurs de LDL. Or, les lipides peuvent oxyder (LDLox), ce qui mène à leur élimination par des macrophages des parois des artères, où ils forment des « athéromes ».

Question 21

HDL

Answer 21

Les HDL (« high density lipoproteins») conduisent le cholestérol vers l’élimination hépatique – on parle alors du « bon » cholestérol.

Question 22

VLDL

Answer 22

Le VLDL (« very low density lipoproteins ») transportent des lipides endogènes.

Question 23

D’où provient le cholestérol du corps

Answer 23

Environ 75% produit par le foie
Environ 25% consommer dans la nourriture

Question 24

L’hypothèse lipidique

Answer 24

Un taux élevé de cholestérol, voire de LDL, dans le sang mènerait à la formation de la plaque athéromateuse, qui est une cause de maladies coronariennes telles que l’infarctus du myocarde.

Question 25

l’hypercholestérolémie familiale

Answer 25

L’hypercholestérolémie familiale est une maladie génétique, qui mène à un taux élevé de cholestérol dans le sang, dû à une élimination réduite.
Le fait que les patients sont atteints de maladies cardiovasculaires dès un jeune âge, semble donner raison à l’hypothèse lipidique.

Question 26

Statines

Answer 26

Médicament qui bloque la synthèse de cholestérol à partir de la HMG-CoA reductase

Voies alternatives en amont évite l’accumulation de métabolites toxiques

Stimule la synthèse du récepteur du LDL

Question 27

The SREBP pathway

Answer 27

L’abondance intracellulaire de sterols bloque la transcription du gene du récepteur du LDL.
En baissant le taux de steroles, la transcription et synthèse du récepteur au LDL est stimulé.
Ceci augmente l’elimination (clearance) du LDL.

Question 28

Mécanisme principal des statines

Answer 28

1) L’inhibition de la HMG-CoA reductase diminue le taux de mévalonate, ce qui baisse en revanche le taux des stéroles synthétisées.
2) La baisse de stéroles induit en rétroaction une augmentation de la synthèse du récepteur au LDL hépatique, ce qui en revanche augmente l’élimination (« clearance ») du LDL plasmatique.

Question 29

Cause possible de l’hypercholestérolémie familiale

Answer 29

une maladie génétique, peut être due à une mutation du gène codant pour le récepteur du LDL.

Question 30

Thiazolidinediones

Answer 30

activent les récepteurs nucléaires PPAR

Question 31

Inhibiteurs de l’a-glucosidase

Answer 31

Empêchent l’hydrolyse d’oligosaccharides, par exemple de l’amidon dans l’intestin, diminuant ainsi l’absorption du glucose.

Question 32

Inhibiteurs de lipase intestinale

Answer 32

Bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin, et donc la conversion de triglycérides de la nourriture (qui ne passent pas la parois intestinales) en DAG et FFA.

Question 33

Caractéristique spéciale des inhibiteurs de l’a-glucosidase et de lipase intestinale

Answer 33

Ces médicaments n’ont PAS besoin d’être absorbés – leur présence dans le tube digestif est suffisante!

Question 34

Sulfonylurées

Answer 34

Les sulfonylurées bloquent de canaux potassiques des cellules beta du pancréas. Ils induisent alors une dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui facilite l’influx de calcium et ainsi le relargage d’insuline emmagasiné.

Question 35

Inhibiteurs d’appétit

Answer 35

antagonistes du récepteur CB1 cannabinoïde, rimonabant

Question 36

Hypothèse de Warburg

Answer 36

Les cellules cancéreuses délaissent la respiration au profit fe la glycolyse anaerobique
Glucose-Pyruvate-Lactate

Question 37

Apparition microenvironnement tumoral

Answer 37

phase initiale de hypoxie, transitoire, avant la vascularisation de la tumeur. Elle sélectionnerait toutefois pour une utilisation efficace de la glycolyse. Les zones mal irriguées auront moins d’O2 et un pH plus bas que les zones bien irriguées.
Dans les zones mal irriguées, les cellules n’ayant pas une glycolyse accrue meurent (sélection négative)

La dégradation du facteur de transcription HIF est bloquée par le manque d’O2.
HIF promeut l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.

Question 38

Biosynthèse accrue des tumeurs

Answer 38

HIF, Akt et myc – souvent augmentés dans des cellules cancéreuses - provoquent une augmentation considérable de la glycolyse en augmentant la transcription des enzymes de la glycolyse, tout en bloquant partiellement l’action de la pyruvate déshydrogénase (lien entre glycolyse et cycle de Krebs).
En revanche, ils augmentent la biosynthèse des nucléotides, lipides et acides aminées.

Question 39

Protection des cellules tumorales contre des ROS (apoptose)

Answer 39

Les ROS (reactive oxygene species) produits lors de la respiration cellulaire pourraient finir par provoquer l’apoptose de la cellule. S’il n’y a pas de respiration cellulaire, la cellule ne produit pas de ROS.

Question 40

Handicap des cellules cancéreuse

Answer 40

Pour maintenir un rythme de prolifération accéléré, les cellules cancéreuses ont une demande énergétique élevée, mais une capacité à produire de l’énergie relativement limitée.

Elles restent donc très dépendants d’un apport important en glucose.

Question 41

Hypothèse de Warburg utilisé en diagnostic

Answer 41

Effectivement, le cancer utilisant uniquement le glucose comme source énergétique, et de façon très efficace, il est possible de suivre le glucose dans le corps afin de visualiser tumeur et métastatses.

Question 42

Freiné la glycolyse pour empêcher cancer

Answer 42

Le dichloroacétate (DCA), un inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), réactive la respiration cellulaire et l’apoptose.

Question 43

Diète pauvre en glucides pour le cancer

Answer 43

Il a été montré qu’une diète riche en corps cétonique (KD) pouvait augmenter la survie d’un modèle murin de cancer.
Ralentis la croissance du cancer