Dolore Flashcards
Ruolo della serotonina nel dolore
in discussione: sembra che nel dolore acuto, la serotonina prodotta dal Nucleo del Rafe Magno del midollo, inibisca il dolore, mentre nel dolore cronico sembra aumentare la sensibilitá dolorifica, in quanto inibisce gli interneuroni inibitori, facilitando la trasmissione nel dolore cronico a livello centrale.
Tramadolo, blocca la ricaptazione della Na e della 5-HT, aumentando l’analgesia nel dolore acuto
Mentre nel dolore cronico ha nun effetto negativo.
per il trattamento del dolore cronico si può usare il tapentadolo che aumenta solo i livelli di NA, che agisce principalmente sul dolore
Fisiopatologia del dolore cronico (scritto)
Il dolore cronico è caratterizzato dalla persistenza del dolore per oltre 3-6 mesi e si
differenzia dal dolore acuto per la sua indipendenza dalla lesione iniziale.La fisiopatologia del dolore cronico è complessa e coinvolge meccanismi periferici, spinali e
cerebrali che possono mantenere e amplificare il dolore in assenza di un danno tissutale in
corso. Sensibilizzazione periferica: danno tissutale- liberazione di modulatori pro infiammatori - agiscuno sul recettroe TRPV1 del primo neurone_ questo determina aumento num recettori (sensibilizz.) + rilascio da parte del primo neurone di SP e CGRP. Abbassa la soglia, aumenta risp agli stimoli ecc. - SP e GCRP penetrano nello spazio perinervoso e qui: aumento permeabilità vascolare e liberazione di istamina da mastcell.
Sensibilizzazione centrale: le fibre Ad e C trasmettono alle lamine I e II delle corna post del midollo spinale liberando GLU e SP. il GLU nel dolre acuto agisce sui AMPA, mentre nel dolore cronico si lega ai recettori NMDA del secondo nuorone che determina il rilascio di CA e NA. il calcio attiva il rilascio NO e che esce dal secondo neurone per determinare sul primo neurone: 1) attiva la guanidil- sintasi _ blocco i canali Na/k e liberazione del GLU. 2) liberazione di SP che agisce sul secondo neurone aumentando il num si recettori.
La neuroinfiammazione (che consiste nell’attivazione della glia) contribuisce alla perpetuazione del dolore cronico attraverso la
produzione di sostanze neuroattive che amplificano e sostengono la sensibilizzazione
centrale.
definizione farmaci adiuvanti nella terapia del dolore (scritto)
farmaci privi di azione analgesi diretta ma che possono essere associati agli analgesicinel trattamento del dolore cronico
anticonvulsivanti, TCA, corticosteroidi, neurolettici, bifosfonati , capsaicina
Ruolo del nucleo del rafe magno nel dolore (scritto)
l nucleo del rafe magno (NRM) è una struttura cerebrale situata nel tronco encefalico, che
gioca un ruolo fondamentale nella modulazione del dolore. Fa parte del sistema di
modulazione discendente del dolore, il quale regola la trasmissione del dolore nel sistema
nervoso centrale. Viene attivato dalle endorfine, encefaline e endocannabinoidi prodotti dal PAG, affinchè le sue proiezioni rilascino monoamine a livello delle lamine I e II del corno dorsale (NA e 5-HT). Ruolo di NA e 5-HT . Il NRM rilascia anche GABA e endorfine, anche questi implicati nell’inibizione della trasmissione del dolore discendente.. Attivazione del NRM in risposta a stimoli dolorosi
Il NRM viene attivato non solo da stimoli dolorosi, ma anche da fattori psicologici ed emotivi.
Per esempio, esperienze di stress, ansia, o depressione possono influenzare l’attività del
NRM, alterando la sua capacità di modulare il dolore. Il dolore emotivo, o il dolore associato aesperienze psicologiche, può attivare aree cerebrali che interagiscono con il NRM, portando a
una percezione del dolore amplificata.
Neuroinfiammazione centrale nel dolore (scritto)
La naeroinfiammazione consiste nell’attivazione delle cellule gliali (microglia e astrociti) nel midollo spinale nelle aree cerebrali legate al dolore. A livello cerebrale sembrerebbe amplificare le aree sede del dolore e la sua cronicizzazione. la neuroinfiammazione induce delle modificazioni plastiche nei circuiti neuronali, si instaurano dei network che nel soggetto senza neuroinfiammazione non si avrebbero. in particolar modo nella via ascendente del dolore (via spinotalamica) con una alterazione della trasmissione del dolore. si crea uno squilibrio fra i sistemi eccitatori e inibitori verso quelli eccitatori intensificando la risposta dolorosa
Neuroinfiammazione periferica nella genesi del dolore cronico (scritto) /Ruolo della microglia nel dolore
La neuroinfiammazione consiste nell’attivazione delle cellule gliali (microglia e astrociti)
nel midollo spinale e nelle aree cerebrali legate al dolore. L’attivazione avviane grazie eccessiva produzione di GLu nel bottone sinaptico presente nelle corna posteriori, tipico nel processo di sensibilizzazione centrale del dolore cronico. Le cell gliali rilasciano
citochine pro-infiammatorie e altri mediatori che determinano apoptosi neurale e perdita di interneuroni inibitori (blocco della trasmissione dolorosa verso l’alto). si ha lo stimolo al rilascio del BDNF che determina una iperpolarizzazione CL- mediata delle cell della lamina I inibitrici con maggiore trasmissione del dolore verso i centri superiori. I mediat infiamm. attivano glia strociti, formazione del LPA e riorganizzazione della sostanza grigia spinale con sviluppo di allodinia.
* La neuroinfiammazione contribuisce alla perpetuazione del dolore cronico attraverso la
produzione di sostanze neuroattive che amplificano e sostengono la sensibilizzazione
centrale. ecco perchè può essere efficace l’utilizzo di FANS che passano la BEE per il trattamento del dolore cronico (indomentacina, ketorolac,..)
Ruolo della CGRP nel dolore (scritto)
Il GCRP, assieme alla sostanza P, è un peptide implicato nel processo di sensibilizzazione periferica e conseguente cronicizzazione del dolore. in seguito al legame di fattori proinfiammatori rilasciati a livello periferico ai recettori TRPV1 presenti nelle fibre nocicettive, si induce il rilascio di SP e CGPR a livello del midollo spinale (lamine I e II) che agiscono nello spazio perinervoso aumentando la permeabilità dei vasi e attivando la liberazione di istamina dalle mast cell. (neuroinfiammazione periferica). Quindi è un neuropeptide convoilto in modo significativo nelle modulazioni del dolore , soprattutto infiammatorio e nell’emicrania. Gli ultimi farmaci per il trattamento dell’emicrania sono AB monoclonari che inibiscono i recettori del CGRP.
Ruolo dell’acido glutammico nel dolore (scritto), sia acuto che cronico
La trasmissione del dolore acuto avviene tramite le fibre Adelta che vengono attivate in seguito a stimoli dolorosi meccanici e termici freddi (sensibilità dolorifica epicritica (discriminativa). esse terminano nelle lamine I dove rilasciano GLU. il quale a sua volta si lega ai recettori inotropi AMPA, affinchè lo stimolo sia trasferito ai livelli superiori
Quando il firing di impulsi persiste , si induce il rilascio continuo di GLU e SP. GLU che si lega in questo ai recettori NMDA determinando tutta una serie di meccanismi che determinano sensibilizzazione centrale. inoltre un’eccessiva produzione di GLU determina l’attivazione della GLIA e neuroinfiammazione centrale.
Ruolo della sostanza P nel dolore
Neuropeptide che ha un ruolo cruciale nella trasmissione e
modulazione del dolore. Viene rilasciata dai neuroni sensoriali (nocicettori) in risposta a stimoli
dolorosi e contribuisce alla trasmissione del segnale del dolore verso il sistema nervoso centrale.
- Trasmissione del segnale doloroso: La sostanza P è liberata principalmente nelle sinapsi
tra le terminazioni dei neuroni sensoriali periferici e i neuroni nel corno dorsale del midollo
spinale. Legandosi al recettore NK1 (neurokinina 1) sui neuroni postsinaptici, amplifica la
trasmissione del segnale doloroso verso il cervello. Le fibre C dolorifiche non mielinizzate
che sono responsabili del dolore secondario, profondo fastidioso, terminano
prevalentemnte nella lamina 2 dove rilasciano sostanza P - Infiammazione neurogena: La sostanza P ha effetti pro-infiammatori, provocando la
dilatazione dei vasi sanguigni e aumentando la permeabilità vascolare. Questo porta al
rilascio di altri mediatori infiammatori, come istamina e bradichinina, che sensibilizzano
ulteriormente i recettori del dolore e contribuiscono all’iperalgesia (aumento della
sensibilità al dolore). - Sensibilizzazione centrale: L’attivazione continua del recettore NK1 può portare a una
sensibilizzazione dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale, fenomeno noto come sensibilizzazione centrale. Questo processo contribuisce a condizioni di dolore cronico e
allodinia (percezione dolorosa di stimoli normalmente innocui). - Modulazione del dolore neuropatico: Nelle condizioni di dolore neuropatico, come
lesioni ai nervi, la sostanza P gioca un ruolo importante nel mantenimento della
sensazione dolorosa alterata e nell’ipersensibilità. Il suo rilascio costante e l’attivazione
del recettore NK1 favoriscono il dolore cronico anche in assenza di un danno tissutale
evidente.
Azione oppioidi sul neurone
Il legame degli agonisti oppioidi con i recettori porta all’attivazione della proteina G, producendo effetti che sono principalmente inibitori; questi effetti alla fine culminano nell’iperpolarizzazione della cellula e nella riduzione dell’eccitabilità neuronale. A livello spinale agiscono sia svolgendo un’inibizione PRE-sinaptica , impedendo l’apertura dei canali ala Ca (blocca il rilascio di sost. P). Sia un’inibizione POST- Sinaptica in cui attiva i vcanali al Kcon iperpolarizzazione del neurone
Mediatori del dolore: quali sono, dove agiscono, effetto sulla trasmissione del dolore
> mediatori periferici responsabili dell’attivazione del nocicettore
1. Sostanze algogene
1. H+
2. K+
3. Bradichinina
4. Istamina
5. Serotonina
6. Sostanza P
7. CGRP
8. VIP
9. PG
2. Sostanze analgesiche (peptidi oppioidi endogeni)
> Mediatori centrali coinvolti nella trasmissione del dolore
ECCITATORI
* Glutammato ⇒ Determinata il dolore acuto; mano che il dolore permane si formano i
neuropepetidi = agisce sul secondo neurone della via
Alcuni di questi sono responsabili della cronicizzazione del dolore
* Neuropepetidi (sostanza P, CGPR)
* CCk (inibitore del sistema oppioide endogeno)
INIBITORI
1. Noradrenalina = La NA avrebbe un effetto pari alla morfina nel dolore cronico [1 mg
morfina = 11 mg di tramadolo] = principalamente rilascaito da interneuroni
2. GABA
3. Glicina
4. Serotonina ➔ ruolo ancora in fase di discussione
1. Nel dolore acuto riduce il dolore
2. Nel dolore cronico sembra aumentare la sensazione dolorifica
o Farmaci come il tramadolo hanno una potente azione analgesica avendo sia
un’azione noradrenergica che serotoninergica (blocca ricaptazione di NA e 5HT a
livello dell’interneurone ➔ rimangono più a lungo nelle sinapsi tra le vie
discendenti e l’interneurone ➔ aumento l’azione analgesica)
5. Peptidi oppioidi endogeni (endorfina, encefalina, dinorfina) ⇒ Azione selettiva sulla
neurotrasmissione centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico
1. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna
posteriori del midollo spinale = BLOCCA IL CANALE PER IL CALCIO
2. L’azione post-sinaptica in altre strutture del SNC innalza la soglia di stimolazione
➔ iperpolarizzazione ➔ minore risposta = BLOCCA CANALE PER IL POTASSIO
Nocicettori
I nocicettori sono terminazioni libere non capsulate dei neuroni sensitivi primari, i cui corpi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali e nei gangli trigeminali. Ogni nocicettore ha il suo campo ricettivo, l’area da cui raccoglie la stimolo doloroso ogni nocicettore. Più sono piccoli i campi, più sono densi le terminazioni nervose , maggiore è l’acuità dello stimolo. I mediatori capaci di stimolare le terminazione nervose sono: PG, K, 5-HT, istamina, bradichinina, ATP.
Ruolo della noradrenalina nel dolore
La noradrenalina è un mediatore inibitorio coinvolto nella tarsmissione del dolore . La regolazione della trasmissione del dolore avviane tramite vie discendenti che da PAG si portano a livello delle corna dorsali, in cui avviene la sinapsi fra 1 e 2 neurone. Il blocca del rilascio di GABA attiva i neuroni del PAG ad attivare il rilascio di NA e 5-HT da parte del bulbo spinale che agiranno nelle lamine I e II. Il PAG arriva , rilasciando endorfine anche il nucleo del rafe magno e , il quale a sua volta rilascia NA e 5_HT nel midollo spinale. La NA agisce prevalentemente sul dolore cronico. per il trattamento del dolore cronico si può usare il tapentadolo, un NAri, che aumenta la concentrazione della NA a livello sinaptico.
Ruolo del gaba nel dolore
Il GABA è un mediatore inibitore centrale nella trasmissione del dolore. Il nucleo del rafe magno oltre a rilasciare serotonina e NA, rilascia anche endorfine e GABA a livello delle lamine I e II delle corna dorsali. questo determina una modulazione negativa dello stimolo doloro verso i centri superiori.
Funzione degli antiepilettici nel dolore
Efficaci nella componente neuropatica del dolore da cancro e alcune sindromi neuropatiche di dolore non da cancro.
