Doenças Neurodegenerativas Flashcards
Quais os principais desafios na descoberta de BMC em doenças neurológicas?
- Barreira hemato-encefálica, porque impede a passagem de biomarcadores para a corrente sanguínea e assim, estes tornam-se escassos no sangue, saliva e urina;
- Tamanho do cérebro relativamente ao tamanho da circulação sistémica é reduzido - diluição do BMC libertado;
- O acesso ao LCR requer punção lombar;
- Existem poucos modelos de validação;
- O diagnóstico clínico é pobre, estando a doença já num estado mais avançado.
Porque é importante identificar BMC neste tipo de doenças?
- Permitir um diagnóstico precoce;
- Fornecer informações acerca das caraterísticas fisiopatológicas da doença;
- Monitorizar o desenvolvimento de novas terapêuticas eficazes.
Quantas pessoas são afetadas pela doença de Alzheimer?
20 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo 130 mil em Portugal.
5 a 10% de pessoas com mais de 65 anos e 30% com mais de 85 anos.
Que tipos de casos de Alzheimer existem?
- Casos esporádicos - afetam 90 a 95% dos doentes
2. Casos genéticos - afetam 5 a 10% dos doentes
Os casos esporádicos costumam ocorrer quando? E os genéticos?
Em estados mais tardios (>85 anos)
Em estados mais precoces (<65 anos)
Quais os fatores de risco nos casos esporádicos?
Idade, sexo (mais propenso em mulheres), lesões cerebrais, dieta (mais suscetível em pessoas com hipercolesterolemia), atividade mental e física reduzidas.
Quais os fatores de risco nos casos genéticos?
Genes como APP, PSEN1, PSEN2, síndrome de Down (1 cópia extra do alelo onde se encontra o gene APP)
Quais os principais sintomas na fase precoce?
Perda gradual de memória e alterações na linguagem.
Quais os principais sintomas na fase tardia?
Deterioração do discernimento e compreensão;
Alterações comportamentais;
Alterações de hábitos e de execução;
Perda de orientação e perceção;
Incapacidade de reconhecer pessoas e comunicar;
Demência.
Quais as alterações cerebrais principais?
- Extensa perda de massa e volume cerebral;
- Diminuição da atividade cerebral;
- Perda neuronal no córtex e hipocampo.
Quais as principais caraterísticas neuropatológicas?
- Tranças neuro fibrilares no interior celular - tau hiperfosforilada;
- Placas senis - agregados de Abeta no exterior celular.
Qual a via que a APP deve seguir para ocorrer produção de Abeta?
A via amilodoigénica.
Quais as principais enzimas que atuam nas vias amilodoigénica e não amilodoigénica?
Em ambas atua a gama-secretase que cliva o AICD. Na amilodoigénica é a beta-secretase que cliva a APP e forma Abeta e APPbeta, enquanto na não amilodoigénica é a alfa-secretase que atua, libertando o P3 e APPalfa.
A hipótese da cascata amilóide é descrita como…
- Fatores de risco acumulados;
- Oligomerização e acumulação de Abeta;
- Deposição gradual de Abeta-42 em placas;
- Efeitos subtis nas sinapses;
- Resposta inflamatória ativada (astrócitos e microglia);
- Stress oxidativo (alteração da homeostase);
- Disfunção neuronal (deficit de neurotransmissores)
- Alteração atividade cinase/fosfatase = NFTs
- Demência
Diagnóstico da Alzheimer na prática clínica inclui…
- Histórico clínico
- Exame físico
- Testes neuropsicológicos (CDR e MMSE)
- Métodos imagiológicos complementares (TAC ou RM)
Qual o tipo de diagnóstico mais conclusivo?
Post mortem
A que genes são realizados os testes genéticos?
Ao gene APP, PSEN e ApoE (principalmente ApoE4)
Quais os objetivos principais para a descoberta de novos BMC relacionados com esta doença?
- Diagnóstico diferencial da doença;
- Seguir eficácia dum tratamento;
- Detetar novos alvos terapêuticos.
Que caraterísticas deve um BMC ter para ser ideal nesta patologia de Alzheimer?
- Ser dirigido para a patologia (especificidade)
- Detetar a doença em estágios precoces assintomáticos
- Severidade da doença num estadio pré-clínico
- Correlacionar com os critérios histológicos para diagnóstico
- Sensível e específico
- Confiável e reprodutível
- Não invasivo
- Económico de forma a repetir experiências
- Eficácia dum tratamento
Que BMC proteicos são testados na DA?
Proteína tau e as suas isoformas (amostra de LCR) - trás especificidade ao teste;
Peptídeo Abeta 42 (amostra de LCR)
Quais as concentrações de P-tau e Abeta 42, para se considerar a possibilidade de neuropatologia DA?
A concentração de P-tau no LCR deve estar aumentada, pois coincide com a morte celular dos neurónios. A de Abeta 42 deve estar diminuída, coincidindo com a deposição deste péptido em placas no parênquima.
Como podem a Abeta 42 e a tau ser detetadas?
Através de ensaios de ELISA.
Que painéis de BMC fornecem um diagnóstico diferencial mais sensível?
Abeta 42 + T-tau permite distinguir de outras doenças neurológicas;
P-tau permite distinguir da doença de corpos de Lewis.
O diagnóstico atual é realizado no inicio das alterações cognitivas, quando…
A deposição de placas senis está a atingir o seu máximo, as NFTs estão se a desenvolver e já existe perda da integridade neuronal.
Qual a diferença entre AD e Demência Vascular ao nível de BMC?
Na DV ocorre aumento de concentração de T-tau apenas.
Qual a diferença entre AD e Doença de Corpos de Lewis ao nível de BMC?
Na DCL tem-se Abeta 42 e T-tau como BMC.
Qual a diferença entre AD e DP ao nível de BMC?
Na DP não se tem nenhum dos BMC da DA.
Qual a diferença entre AD e a doença dos Priões ao nível de BMC?
A doença dos Priões (CJD) admite como BMC T-tau, devido à formação de NFTs.
Qual a diferença entre AD e Doença Frontotemporal ao nível de BMC?
A DFT admite P-tau e T-tau como BMC.
Quais as principais técnicas de imagiologia usadas para deteção de BMC?
PET (imagem 3D ou funcional) - um isótopo radioativo entra na circulação sanguínea e marca as células, construindo imagens do órgão segundo a captação dos raios gama desse isótopo. Pode utilizar FDG ou PiB.
Qual a diferença da utilização de FDG e PiB na deteção e BMC?
O FDG tem associado uma molécula de glicose - dados do metabolismo (diminuído nos doentes);
PiB liga-se à beta amilóide (aumentado nos doentes).
Que BMC desta doença podemos encontrar no LCR?
Cistatina C, beta-2-microglobulina, VEGF, tau, Abeta, ADDLs, monitorização de síntese e clearance de Abeta, testes que juntam Abeta e tau.
Que BMC desta doença podemos encontrar no sangue?
Proteína cinase C, genes APP e PSEN, Abeta, APP.
Concentrações elevadas de Abeta40/Abeta42 no sangue indicam…
Tal como no LCR, risco aumentado de demência.
Ainda não se consegue diferenciar de forma sensível e especifica MIC (transtorno cognitivo leve) da DA. Verdadeiro ou falso?
Verdadeiro.
A medição periférica do rácio de APP pode fornecer informações sobre a progressão da DA?
Sim, o rácio desta molécula vai diminuindo com o aumento da severidade da doença.
Diminuição da concentração de Abeta42 significa é um BMC para DA?
Sim, porque a sua diminuição equivale à deposição em placas senis.
Podemos estudar a eficácia dum tratamento, segundo a farmacodinâmica da droga, direcionado ao metabolismo de Abeta?
Sim, através do estudo da taxa de síntese e clearance de Abeta, por um método que envolve o uso de carbono-13 na estrutura dum aminoácido como a leucina que será incorporada nas células.
Qual a relação entre o gene ApoE4 com a DA?
Estando este alelo ativado, existe maior risco duma pessoa desenvolver DA, pois associa-se à deposição mais rápida das placas Abeta42.
Porque devemos determinar a isoforma de tau?
Porque adiciona especificidade ao teste biológico, pois é possível distinguir várias demências - presença de isoformas especifica.
Qual o método rotineiro para medição de tau no LCR?
Método sandwich de ELISA.
Quais as principais funções das 23 proteínas que constituem um painel para identificação de DA?
Associação com ligação e transporte de Abeta em placas senis, inflamação e disfunção sináptica.
Que moléculas parecem promissoras na ajuda à deteção de DA?
Cistatina C, beta2-microglobulina, VEGF.
Que tecnologias proteómicas são usadas na descoberta de polipéptidos como potenciais BMC no LCR?
- Deteção: SELDI
- Identificação: 1D e 2D SDS-PAGE e MALDI-TOF
- Validação: Western Blot e SELDI
O que acontece a um indivíduo que admite mutações nos genes APP, PSEN1 ou PSEN2?
Níveis elevados de Abeta42 no plasma e níveis diminuídos de APP.
Os 2 processos de formação de Abeta estão associados entre si por que enzima?
GSK-3, que pode ser medida no sangue. Já foi encontrada altamente expressa em doentes MCI.
O que é preciso para avaliar um BMC na AD?
Deve ser seguido de forma prospetiva numa amostra grande composta por sujeitos que não teriam predisposição para a doença, sujeitos pré-sintomáticos e sujeitos com sintomas já demonstrados.
Identifica os tipos de marcadores bioquímicos da DA em soro:
- Indicadores de processos inflamatórios;
- Indicadores de stress oxidativo;
- Vitaminas;
- Péptidos e proteínas;
- Colesterol e alterações no metabolismo lipídicos;
- Dano nas membranas (fosfolípidos).
Neurofilamentos de proteína podem ser encontrados…
Demência frontotemporal, vascular e Alzheimer.
Num teste de eletroforese qual a diferença entre tau e tau fosforilada?
A tau fosforilada apresenta 3 isoformas de velocidade lenta.
As mutações no gene APP associam-se a…
Níveis elevados de tau em LCR.
Qual o tipo de tau que discrimina melhor a DA de controlos?
Tau hiperfosforilada.
As placas amilóides são normalmente encontradas em zonas cerebrais como…
Hipocampo e neocórtex.
Quais as caraterísticas das placas amilóides?
Constituída por Abeta de 43 aminoácidos de comprimento, rodeadas por microglia ativada e astrócitos reativos.
