Doença de Alzheimer

Question 1

Epidemiologia

Answer 1

• acima 85 anos - 1 em cada 3 pessoas
• no brasil: 70% das causas de demência de forma isolada ou associada a demência vascular
• 1ª descrição 1906 - Alois Alzheimer “On an unsual illness of the cerebral cortex”
• risco overall lifetime aos 65 anos: 21,1% mulheres e 11,6% homens
• late onset: > 65 anos
• sobrevida média após dx: 4-8 anos
• fatores de risco: distúrbios do sono (SAOS, insônia), TCE, fatores de risco cardiovasculares, depressão de início tardio, alelo APOE epsilon 4 (OR 3 em heterozigotos e 8-12 em homozigotos) = aumento de agregação e redução clearence beta amiloide

Question 2

Fisiopatologia

Answer 2

• Inicialmente: APP (amiloid precursor protein) -> ao invés de seguir pela via não amiloidogênica = cisão pela alfa secretase, passa a seguir pela via amiloidogênica pela beta ou gamasecretase -> liberação de fragmento tóxico (peptídeo beta amiloide 40-42 AA) que atua como monômeros, oligômeros solúveis e polímeros que se depositam formando as placas neuríticas
• placas senis = neuríticas (extracelulares) - proteína beta amiloide (polipeptídeos ABeta) -> neurotoxicidade, neuroinflamação, disfunção sináptica em pré-cúneos,cíngulo posterior e regiões frontais basais -> se espalham para todo neocórtex (iniciando mesiais temporais)
• Emaranhados neurofibrilares - deposição intraneuronal proteína tau hiperforsforilada levando a morte neuronal (Braak I e II = transentorrinal e entorrinal; III e IV = límbico; V e VI = isocórtex) - maior correlação com sintomas cognitivos; se iniciam nas fases III e IV
• tau se liga aos microtúbulos e estabiliza eles -> se hiperfosforilada (P-tau) se desprende dos microtúbulos e se fundem = instabilização microtúbulos = emaranhados neurofibrilares
• deposição ocorre uma década antes dos sintomas clínicos

Question 3

Apresentação Típica - DA Límbica ou Amnéstica

Answer 3

• idade maior ou igual 65 anos
• instalação insidiosa e progressiva
• início com predomínio amnéstico (memória episódica) - esquecer eventos recentes, perder compromissos, dificuldade em reter informações novas, ficar mais repetitivo, colocar itens pessoais em locais errados, sintomas depressivos e/ou apatia
• demência leve - comprometimento parcial de AIVD (pagar contas atrasado, disfunções executivas), dificuldade de navegação e orientação espacial, dificuldade de encontrar palavras ou nomes, distratibilidade, dificuldade de resolução de problemas, dificuldade de cálculo, insônia, perda de peso
• moderada - maior dependência das AIVDs, déficit de memória recente mais grave, apraxia ideomotora, discalculia, irritabilidade, agressividade, dificuldade no reconhecimento de faces e objetos, erros gramaticais, discurso pouco fluente
• grave - memória reduzida a fragmentos, incluindo memória remota, pode haver parkinsonismo e mioclonias, crises em 7-21%, perda controle esfincteriano, evolução para mutismo e imobilismo
• RM: atrofia hipocampo e lobos temporais mediais + atrofia cortical temporo-parietal
• PET-FDG/SPECT: hipometabolismo ou hipoperfusão córtex temporo-parietal (mais temporal) e cíngulo posterior/pré cuneos

Question 4

Biomarcadores na DA

Answer 4

1. Para peptídeo beta amiloide:
   - PET para amiloide (PIB, florbetapir, flutemetamol e florbetaben) sensíveis a partir estágio II, mas não é específico para DA (bom VPN + útil para demência pré senil, mas ruim a partir 75-85 anos e para pacientes com suspeita de Lewy que também podem ter deposição de amiloide)
   - Beta amiloide baixa no LCR (principalmente o de 42AA e razão 40/42 = mais sensível) sensível desde estágio I (detecta formas solúveis) e no plasma
2. Para tau:
   - PET P-tau (boa correlação com o fenótipo)
   - Aumento p-Tau no LCR (melhor que tau total = pouco específica, marca somente neurodegeneração) e plasma
   Razões de t-tau/AB ou p-tau/AB no LCR 80-90% sensibilidade e especificidade para diferenciar DA de outras demências ou indivíduos saudáveis
   pTau-217 parece ser mais sensível
3. Para neurodegeneração:
   - Tau total alta no LCR (sensibilidade 95% e especificidade 83%) e plasma; pode estar alto em outras doenças ex. prion
   - Neuroimagem estrutural (RM) e funcional (SPECT, PET FDG - temporoparietal, cíngulo posterior e pré cuneos)
   - Neurofilamento de cadeia leve no LCR e plasma

Question 5

Critérios Diagnósticos Clínicos 2011

Answer 5

• sensibilidade 71-87% e especificidade de 44-71%
• demência de início insidioso com comprometimento de pelo menos 2 domínios cognitivos (amnéstico ou não anméstico)
• com exame de neuroimagem excluindo outras causas
• sem preencher critérios para outras demências

DA provável se preencher esses critérios
DA possível se tem red flags para outras demências ou se tiver alterações vasculares no exame de imagem

Question 6

Classificação ATN 2018

Answer 6

• A: amiloide (PET ou LCR)
• T: tau (PET ou LCR)
• N: neurodegeneração (FDG-PET, RM, neurofilamento de cadeia leve)

Se os 3 positivos: DA pré-clínica, CCL ou demência DA
Se A+ e T+: DA com ou sem neurodegeneração
Se A+ e T- e N+: DA + outra doença
Se A+ e T- e N-: Patologia Alzheimer
Se A- e T+ ou N+: outra doença = SNAP (suspected non Alzheimer pathophysiology)

• Podem ser usados nos casos de demência pré senil, demências rapidamente progressivas, atípicas ou se dúvida diagnóstica

Question 7

DA Início Precoce

Answer 7

• early-onset (< 65 anos): 5-6% das DA; causa mais comum de demência de início precoce
• 60% DA tem casos na família e 1% DA monogênica mas na DA início precoce, 20-30% monogênica. 95% com herança autossômica dominante (APP, PSEN1 e PSEN2 = prot do complexo gama secretase)
  Na DA maior parte dos casos - doença poligênica - parentes de 1º grau tem o dobro do risco
• DA início precoce = maior freq APOE E4
• costumam acometer outros domínios cognitivos (APP logopênica, atrofia cortical posterior, comportamental/disexecutivo, acalculia, SCB)
• pode ter características clínicas atípicas: cefaleia, mioclonias, crise, anormalidades de marcha, paralisia pseudobulbar ou hiperreflexia
• deterioração geralmente mais rápida
• maior relação com TCE, menor com fatores de risco cardiovascular
• acúmulo mais precoce de tau (maior agregação da tau, menor atividade proteossômica, maior atividade de kinases que fosforilam tau)
• RM com atrofia cortical mais difusa principalmente córtex parietal, menor acometimento hipocampo e temporais
• PET: hipometabolismo mais parietal, JPTO e cíngulo posterior + outras regiões a depender dos outros domínios envolvidos, ex. paralímbico em formas mnésticas, rede de saliência em alt comportamentais, entre outros

Question 8

Tratamento Preventivo

Answer 8

Redução de risco:

• educação
• evitar perda auditiva
• evitar alcoolismo
• controle HAS e DM
• evitar lesão traumática
• tratamento depressão
• atividade física
• evitar tabagismo
• evitar obesidade
• evitar poluição ambiental
• evitar isolamento social

Question 9

Tratamento Farmacológico

Answer 9

1. Inibidores da acetilcolinesterase (neurônios colinérgicos afetados - substância inominada):
   Sem evidência de melhora em CCL
   - donepezila: iniciar 5mg/dia e após 4 sem 10mg/dia - dose terapêutica 5-10mg 1xd
   - rivastigmina oral: iniciar 1,5mg 2x/dia até dose 6mg 2xd (aumentar 1,5mg/4sem)
   - rivastigmina transdérmica: iniciar 4,6mg/dia e após 1m, realizar aumento até dose 4,6-9,5mg/dia 1xd
   - galantamina: iniciar 4mg 2xdia aumentando 4mg a cada 4 sem até dose 12mg 2x/dia via oral. Forma extendida: iniciar 8mg/dia aumentando 8mg/4 sem até dose 16-24mg/dia
   Efeitos colaterais: TGI, inapetência, perda de peso, cãibras, sonhos vívidos, alterações hábito intestinal, dist condução (bradicardia), insônia (prescrever pela manhã)
   Rivastigmina - mesma eficácia, maior tolerância TGI - efeitos raros: aumento secreção gástrica e pulmonar - cuidado em piora de doença pulmonar obstrutiva, pacientes com sangramento TGI ou úlcera
   Funcionam como sintomáticos, atrasando a progressão dos sintomas cognitivos; podem melhorar também sintomas depressivos, apatia
2. Memantina = antagonista não competitivo receptor NMDA
   - para casos moderados a graves
   - iniciar 5mg/dia e aumentar 5mg/sem até dose 10mg 2xd
   - XR: iniciar 7mg/dia e aumentar 7mg/sem até 28mg/dia
   - se ClCr<30: dose máx 5mg 2xd ou 14mg/dia XR
   - efeitos colaterais: constipação, tontura, cefaleia e sonolência
   - pode melhorar agitação, labilidade emocional e irritabilidade
3. Antidepressivos
   - evitar tricíclicos pelo efeito anticolinérgico
   - preferir ISRS
   - evitar se possível neurolépticos - maior morbidade e mortalidade em pacientes com demencia

Question 10

Tratamento Não Farmacológico

Answer 10

• atividade física
• atividade intelectual
• controle de fatores de risco
• orientação aos pacientes e familiares
• manter atividades e rede social

Question 11

Controle Comportamental

Answer 11

• tratamento não farmacológico
• inibidores da colinesterase
• memantina em fases moderadas/graves
• ISRS (citalopram; sertralina)
• neurolépticos (quetiapina, risperidona em doses baixas)

Question 12

Fenótipos DA

Answer 12

• deposição tau em rede típica = DA típica (mesiais temporais)
  Atípicas -> até 1/3 dos casos de demência pré senil
• regiões posteriores = atrofia cortical posterior
• frontotemporais = variante frontal
• frontal inferior = APP agramática
• JPTO = APP logopenica
• maior acometimento n basal de Meynert -> hippocampal sparing forms - tratamento com anticolinesterasicos

Question 13

Atrofia Cortical Posterior

Answer 13

• apresentação atípica mais comum da DA
• acometimento da porção mais posterior
• entre 6a e 7a década de vida
• duas formas: dorsal visuoespacial ou ventral visuoperceptiva
• se predomínio à direita: apraxia do vestir
  se à esquerda: Sd Gerstmann
• quadro: dificuldade de visão espacial, erros para determinar distâncias, erros de alvo, dificuldade em pisos com padrão diferente, confusão direita e esquerda
• procurar ativamente por elementos de Sd Ballint e Sd Gerstmann
• pode haver quadro depressivo/ansioso associado
• dx: Sd clinico-radiológica: início insidioso com acometimento visuoespacial + pelo menos 3 (elementos Ballint, Gerstmann, apraxia vestir-se, ideomotora, déficit de campo, entre outros) com relativa preservação de outros domínios cognitivos + RM/PET/SPECT com acometimento posterior + exclusão de outras causas
  Sd clínica pura ou plus: sem alteração de imagem. Plus = com 1 critério para outras demências (ex. Lewy, DCB)
  Sd patologia
• RM: atrofia cortical posterior
  PET FDG: hipometabolismo posterior
  PET amiloide: sem padrão de deposição específico
  PET tau: deposição nas regiões posteriores

Question 14

Variante Frontal

Answer 14

• menos comum
• usualmente pré senil
• 7-20% dos indivíduos diagnosticados como bvDFT
• DD com DA típica + demência vascular (mista)
• dois fenótipos: forma disexecutiva (atrofia e hipometabolismo parieto frontal - coincide com depósito tau) + relativa preservação mesial temporal) e forma comportamental (mais rara, leve predomínio masculino, imagem semelhante à DA + redes frontais dorsolaterais e orbitofrontais, mas menos que na disexecutiva)
• PET amiloide ajuda a diferenciar patologia DA e patologia DLFT
• LCR com alta tau total, e fosfo tau e baixo amiloide = DA
• DA forma comportamental: normalmente inicia o comprometimento cognitivo antes da alteração comportamental (apatia principalmente, menos comum perseveração ou perversão apetite) - diferentemente da DFT. Confabulações e alucinações mais comuns
• T: anticolinesterásico somente se patologia DA. Podem piorar alterações comportamentais da DLFT.