Distribution (cours #2)

Question 1

Définir distribution.

Answer 1

La distribution est le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible

Question 2

Comment est mesurée la distribution d’un médicament?

Answer 2

En considérant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau.

Question 3

Décrire la formule du volume de distribution.

Answer 3

C’est le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).

Question 4

Comment pourrait-on décrire le volume de distribution?

Answer 4

C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée. C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissous + le volume de tissu auquel il se fixe.

Question 5

Nommez les 4 paramètres qui contribuent à définir la distribution des médicaments.

Answer 5

• caractéristiques physicochimiques
• liaison aux protéines plasmatiques
• liaison aux protéines tissulaires
• perfusion tissulaire

Question 6

De quels paramètre (3) dépend la vitesse et l’étendue de distribution d’un médicament?

Answer 6

• Poids moléculaire
• liposolubilité
• rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4

Question 7

Un médicament avec un … poids moléculaire, une liposolubilité … et un rapport ionisé sur non ionisé … aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires.

Answer 7

Un médicament avec un grand poids moléculaire, une liposolubilité réduite et un rapport ionisé sur non ionisé élevé aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulaires.

Question 8

Si je diminue la vitesse d’absorption (avec aliments par exemple), Cmax …, tmax …, l’air sous la courbe … et la pente …

Answer 8

Si je diminue la vitesse d’absorption (avec aliments par exemple), Cmax diminue, tmax augmente, l’air sous la courbe reste identique et la pente reste identique.

Question 9

En bloquant les transporteurs MRP2, BCRP et MDR1, la quantité absorbée d’un médicament …

Answer 9

Augmente. Ce sont des transporteurs d’efflux donc si on les bloque, Cmax augmente, tmax ne change pas et l’air sous la courbe est modifiée.

Question 10

La quantité absorbée dépend des transporteurs mais également du métabolisme. Vrai ou faux?

Answer 10

Vrai. Le rapport des aires sous la courbe entre une administration orale/administration IV indique le niveau d’absorption du médicament. Si proche de 1, la qté absorbée est grande et si ça s’éloigne de 1, la qté absorbée est plus faible.

Question 11

En diminuant le métabolisme, la quantité absorbée d’un médicament diminue également. Vrai ou faux?

Answer 11

Faux. Si on diminue le métabolisme, la quantité absorbée augmente.

Question 12

Définir l’effet de premier passage.

Answer 12

Cela consiste en une perte du médicament par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique. La conséquence est donc une diminution des concentration du médicament et de son effet.

Question 13

La quantité absorbée du médicament dépend du transporteur et de la quantité de dégradation qui survient dans la cellule intestinale. Ces deux phénomènes définissent …

Answer 13

L’effet de premier passage.

Question 14

Pour une molécule avec un grand effet de premier passage en administration par la bouche, on a une … surface sous la courbe. Si on donne ce même médicament en dose intraveineuse, on doit grandement … la dose car l’effet de premier passage par la bouche … la biodisponibilité de la molécule.

Answer 14

Pour une molécule avec un grand effet de premier passage en administration par la bouche, on a une petite surface sous la courbe. Si on donne ce même médicament en dose intraveineuse, on doit grandement diminuer la dose car l’effet de premier passage par la bouche réduit la biodisponibilité de la molécule.

Question 15

L’effet de premier passage est-il toujours défavorable?

Answer 15

Non, peut mener à la dégradation de la molécule initiale pour donner place à un métabolite qui sera actif (exemple le clopidogrel ou la codéine).

Question 16

Peut-on prédire l’effet de premier passage?

Answer 16

En fonction des caractéristiques physico-chimique, on peut prédire si la molécule aura interactions avec certains transporteurs ou enzyme du métabolisme donc oui. Les caractéristiques intrinsèques de la molécule peuvent permettre de prédire cet effet (exemple B-bloqueur).

Question 17

L’effet de premier passage peut-il être atténué?

Answer 17

Oui, s’il y a des phénomènes qui atténue le transport.

Question 18

Une réduction du premier passage entraine… (biodisponibilité, concentration sériques, apparition de toxicité).

Answer 18

Augmente biodisponibilité, augmente concentrations sériques, favorise l’apparition de toxicité.

Question 19

Les mécanismes de réduction de l’effet de premier passage sont (3).

Answer 19

• états pathologiques
• effets des médicaments
• jus de pamplemousse

Question 20

Quelle est la maladie la plus importante sur l’effet de premier passage?

Answer 20

Maladie hépatique. Si on a une insuffisance hépatique (sirose), le foie perd sa capacité à cataboliser et transporter les médicaments.

Question 21

Si on donne un médicament avec un premier passage important à un patient avec une sirose au foie…

Answer 21

on augmente la quantité de médicament absorbée dratiquement car cmax augmente, tmax augmente, aire sous la courbe augmente et la pente de déclin diminue.

Question 22

Les médicaments acides se lient préférentiellement à … plasmatique alors que les médicaments basiques se fixent surtout à …

Answer 22

Les médicaments acides se lient préférentiellement à l’albumine plasmatique alors que les médicaments basiques se fixent surtout à alpha-glycoprotéine acide.

Question 23

Qu’est-ce qui gouverne la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques?

Answer 23

L’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité Kap et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n).

Question 24

Les deux sites de liaison de l’albumine ne peuvent lier qu’un seul médicament. Aucune compétition ne eut exister si 2 molécules sont administrées. Vrai ou faux?

Answer 24

Faux. Si deux médicaments sont administrés il peut y avoir compétition de sorte que B pourrait réduire la liaison et augmenter la fraction libre de A.

Question 25

Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif. Vrai ou faux?

Answer 25

Vrai.

Question 26

Si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine se déplace vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup moins significative. Vrai ou faux?

Answer 26

Faux. Si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine NE SE DÉPLACE PAS VRAIMENT vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup PLUS significative.

Question 27

Le volume de distribution est le volume dans lequel serait dissoute la quantité … de substance active (c’est-à-dire contenue dans le médicament) pour donner la concentration obtenue dans le …. C’est un volume théorique (fictif), d’où le nom de volume de distribution apparent.

Answer 27

Le volume de distribution est le volume dans lequel serait dissoute la quantité administrée de substance active (c’est-à-dire contenue dans le médicament) pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin. C’est un volume théorique (fictif), d’où le nom de volume de distribution apparent.

Question 28

Nommez un facteur limitant de la distribution d’un médicament dans l’organisme.

Answer 28

La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (Kap) élevée.

Question 29

Quelles sont les 3 équilibres qui s’établissent

Answer 29

• Un dans le sang (M et M-Pp) modulé par l’affinité Kap.
• Un entre le médicament libre dans le sang M et le médicament libre dans les tissus Mt modulé par le gradient de concentration.
• Un entre Mt et Mt-Pt modulé par l’affinité Kat.

Question 30

Si la constante d’affinité Kap est … que la constante d’affinité Kat alors une grande partie de la dose du médicament reste dans le sang et le volume de distribution est petit.

Answer 30

Si la constante d’affinité KAP est plus grande que la constante d’affinité KAT alors une grande partie de la dose du médicament reste dans le sang et le volume de distribution est petit.

Question 31

Si un médicament est fortement fixés aux protéines plasmatiques, son Vd sera …

Answer 31

petit.

Question 32

Lorsque la constante d’affinité Kat d’un médicament est …. que la constante d’affinité Kap, le médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires, les concentrations dans le sang M sont petites et le Vd sera grand.

Answer 32

Lorsque la constante d’affinité KAT d’un médicament est plus élevée que la constante d’affinité KAP, le médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires, les concentrations dans le sang M sont petites et le Vd sera grand

Question 33

Comment peut-on expliquer le fait qu’un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques ait également un grand Vd?

Answer 33

Si un médicament est grandement fixé aux protéines plasmatiques (grand Kap) mais que son affinité pour les protéines tissulaires (grand Kat) est encore plus grande, il se fixe préférablement au protéines tissulaires. (c’est le cas de la plupart des médicaments basiques)

Question 34

Quels sont les territoires à équilibre rapide (grande perfusion) et où un médicament se distribue mieux? (7)

Answer 34

Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin, cerveau.

Question 35

Quels sont les territoires à équilibre lent (faible perfusion) et où un médicament se ditribue moins bien? (4)

Answer 35

Muscles, peau, tissus adipeux, os.

Question 36

Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va … et les concentrations plasmatiques demeureront … plus longtemps

Answer 36

Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer et les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps

Question 37

Résumez les répercussions de l’augmentation du volume de distribution (par exemple parce qu’un patient prend du poids).(3)

Answer 37

1. Diminution des concentrations du médicaments dans le sang dans la phase initiale de la cinétique. (concentration dans C1 plus petite au dépens de C2)
2. Élévation des concentration du médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique. (plus grande quantité de médicament doit être redistribué à partir de V2)
3. Prolongation de l’élimination du médicament. (La vitesse d’élimination dépend de C1 qui est plus faible)

Question 38

V2’ augmente, Cmax …, tmax … et la pente de déclin … L’aire sous la courbe reste identique. (57)

Answer 38

V2’ augmente, Cmax diminue, tmax augmente et la pente de déclin diminue. L’aire sous la courbe reste identique.

Question 39

V2’’ diminue, Cmax …, tmax … et la pente de déclin … L’aire sous la courbe reste identique. (57)

Answer 39

V2’’ diminue, Cmax augmente, tmax diminue et la pente de déclin augmente. L’aire sous la courbe reste identique.

Question 40

Est-ce que le volume de distribution influence directement la réponse pharmacologique?

Answer 40

Non. Oui un volume de distribution plus faible implique moins de médicaments dans les tissus (et vice versa) mais la réponse ne sera pas modifié pour autant.

Question 41

Quels sont les changements de composition corporelle qui influence la distribution des médicaments chez un patient obèse?

Answer 41

perte de masse musculaire, perte d’eau corporelle ou augmentation de la masse graisseuse.

Question 42

Expliquez comment ajuster la dose de la digoxine chez un patient obèse sachant qu’elle ne se distribue pas dans la graisse.

Answer 42

Il faut donner la dose en fonction du poids corporel idéal du patient car même si le patient perdait du poids, les concentrations sanguines seraient identiques avant et après la perte de poids.

Question 43

Comment ajuster la dose de médicament chez un enfant sachant que leur composition corporelle n’est pas la même que celle des adultes?

Answer 43

Il faut ajuster la dose selon la surface corporelle soit généralement augmenter les doses en mg/kg.

Question 44

Pendant le vieillissement, la synthèse de l’albumine augmente ou diminue? Ça implique quoi chez les personnes agées?

Answer 44

Elle diminue. Cela implique que de fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison au protéines plasmatiques et augmenter la fraction libre de certains médicaments.

Question 45

Quelles sont les facteurs en prendre en compte lorsqu’on dose un médicament pour une personne âgée?

Answer 45

• diminution de la synthèse d’albumine
• diminution de la masse musculaire au profit de la masse du panicule adipeux
  (entraîne augmentation des fractions libres de certains médicaments).

Question 46

Quelles pathologies peuvent modifier la distribution et la cinétique des médicaments?

Answer 46

• Insuffisance cardiaque

- insuffisance rénale

Question 47

Quelles sont les conséquences d’une insuffisance cardiaque?

Answer 47

Diminution de la perfusion tissulaire, diminution de la distribution de certains médicaments qui pourrait nécessiter des réductions de dose aussi importante que 50%.

Question 48

Quelles sont les conséquences d’une insuffisance rénale?

Answer 48

Diminution de la liaison aux protéines plasmatiques par perte de protéines dans l’urine. Aussi, diminution du nombre de sites de liaison parce que des substrats endogènes (normalement éliminés par le rein) peuvent se fixer à l’albumine.

Question 49

Quel est le compartiment spécial de notre organisme avec une distribution unique?

Answer 49

Le cerveau.

Question 50

Pourquoi le cerveau est un compartiment à distribution unique?

Answer 50

• Jonctions serrées - pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire plutôt que paracellulaire.

Question 51

Les médicaments qui traversent mieux la barrière hémato-encéphalique sont moins/plus liposolubles?

Answer 51

Plus liposoluble.

Question 52

Quels types de transporteurs permettent de restreindre la pénétration des médicaments dans le cerveau?

Answer 52

Les transporteurs d’efflux du côté luminal sanguin des cellules endothéliales.

Question 53

Énumérez les 3 principaux déterminants du passage des médicaments dans le placenta.

Answer 53

1. La liposolubilité
2. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques
3. Le degré d’ionisation des acides et des bases faibles

Question 54

Expliquez pourquoi le plasma foetal est légèrement plus acide que celui de la mère.

Answer 54

Pour séquestrer des fractions ionisées de médicaments basiques.

Question 55

Est-ce qu’il est correct de dire que le placenta est une barrière absolue au passage des médicaments?

Answer 55

Non car il y a de nombreux transporteurs d’influx à sa surface.

Question 56

En cours de grossesse, doit-on conserver la même dose de médicament de la mère?

Answer 56

Non, il faut généralement l’augmenter en raison d’une augmentation de l’espace de distribution (placenta et foetus).

Question 57

Un médicament avec un grand poids moléculaire (insuline par exemple) se retrouve au niveau plasmatique ou tissulaire?

Answer 57

Plasmatique (faible volume de distribution soit environ 0.5-1L/kg).

Question 58

Pour un médicament avec un grand volume de distribution (2-5 L/kg comme propranolol par exemple), quel sera l’effet sur monsieur dupont sachant qu’il a 42L d’eau?

Answer 58

On calcul un vd de 200L alors que monsieur dupont en a seulement 42. La molécule se concentre donc au niveau des tissus (notamment le cerveau) et induit des effets secondaires indésirables au patient.

Question 59

Les médicaments avec un … se concentre au cerveau de manière important (plus de 10L/kg).

Answer 59

Grand vd.

Question 60

Est-ce que la portion d’un médicament lié aux protéines plasmatique peut diffuser dans le liquide interstitiel?

Answer 60

Non. Seule la fraction libre du médicament peut voyager (concentration libre qui varie proportionnellement à la concentration totales alors que fraction libre est une constante)

Question 61

Seule la fraction non-ionisé peut diffuser dans la cellule à moins ..

Answer 61

qu’il y est des transporteurs.

Question 62

Le médicament libre dans le sang est en équilibre avec le médicament fixé … et avec le médicament libre dans …

Answer 62

Le médicament libre dans le sang est en équilibre avec le médicament fixé AUX PROTÉINES PLASMATIQUES et avec le médicament libre dans LES TISSUS.

Question 63

Si un médicament peut saturer l’albumine (rare), quelle est la fraction cliniquement active efficace?

Answer 63

La concentration libre car c’est la seule qui peut aller dans les tissus.

Question 64

Pour médicament qui peut saturer l’albumine revoir diapo 53 important.

Answer 64

53

Question 65

Si on a un médicament A qui a une plus grande affinité pour l’albumine qu’un médicament B, que ce passe-t-il?

Answer 65

Les concentrations libres et donc active de B seront augmenté significativement puisqu’il ne peut plus se lier à l’albumine dont les sites de liaison sont occupé par A.

Question 66

Si on change le volume de distribution (V2), est-ce qu’on modifie la surface sous la courbe ou la pente de déclin?

Answer 66

On modifie seulement la pente de déclin puisqu’elle dépend de l’élimination et de la distribution du médicament. Le volume de distribution n’influence donc pas l’effet.

Question 67

Quels sont les 3 facteurs modifiant le volume de distribution?

Answer 67

1. Modification de la liaison aux protéines plasmatiques.
2. Modification de V2 (territoire à équilibre lent).
3. Interaction médicamenteuse affectant l’activité des transporteurs membranaires.

Question 68

Quelles sont les répercussions de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques sur ses concentrations? (Prise d’un AINS avec un hypoglycémiant oral p/e).

Answer 68

• Diminution de la concentration maximale totale et augmentation de la concentration maximale libre. S’explique par le fait que AINS se lie aux sites mieux que hypoglycémiant ce qui augmente sa concentration libre.
• Puisque la concentration libre est responsable de l’effet du médicament, on a une augmentation de la réponse.

Question 69

Quelles sont les répercussions de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires sur ses concentrations?

Answer 69

Augmentation de Cmax et la réponse thérapeutique sera modifié dépendant d’où était l’effet de la molécule (dans les tissus ou le sang).

Question 70

Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes sur le Vd des médicaments avec un petit/grand Vd et qui sont hautement/peu fixés aux protéines plasmatiques.

Answer 70

Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes sur le Vd des médicaments avec un PETIT Vd et qui sont HAUTEMENT fixés aux protéines plasmatiques.

Question 71

Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques des médicaments avec un grand Vd affectent peu ou pas leur volume de distribution. Vrai ou Faux?

Answer 71

Vrai.

Question 72

Les changements de la liaisons au protéines plasmatiques/tissulaires n’influencent peu ou pas la cinétique des médicaments avec un petit Vd, mais ils peuvent affecter la réponse pharmacologique.

Answer 72

Les changements de la liaisons au protéines TISSULAIRES n’influencent peu ou pas la cinétique des médicaments avec un petit Vd, mais ils peuvent affecter la réponse pharmacologique.

Question 73

Les changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments avec un faible Vd modifient leur cinétique et probablement leur dynamique. Vrai ou faux?

Answer 73

Faux. Les changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments avec un GRAND Vd modifient leur cinétique et probablement leur dynamique. Vrai ou faux?